结晶是重要的化工单元操作之一，在分离和纯化等工序中发挥着重要的作用。近年来，过程分析技术和控制手段不断发展，晶体产品的质量要求也越来越高。结晶主要分为间歇结晶和连续结晶2种操作方式。间歇结晶操作简单，灵活性高，产量少但产品质量高，能够满足人们对各种高价值晶体的需求。连续结晶操作主要用于生产大批量的产品^[1]。

对于晶体产品来讲，一种活性成分在不同的结晶条件下存在多晶型现象^[2]。由于晶胞内分子的排列方式不同，导致其相互作用力和表面基团存在差异情况。这种差异可能表现为理化性质的差别，如溶解度、光学性质和电学性质等。高价值药物晶体因其多晶型现象对其性能会产生显著影响。晶型的改变会使药物晶体热力学性质发生改变，影响药物结晶的后续处理操作。

随着先进的在线传感器在结晶过程中的应用，基于过程分析技术的结晶过程设计与操作成为可能^[3]，晶体成核和生长理论的发展，也使得结晶过程研究逐步向理论科学迈进。对结晶过程进行建模，模型主要包括热力学模型部分和动力学模型部分，如图 1所示。形成可计算的数学模型后，可以通过仿真手段进行计算预测，同时，针对不同的优化目标，可以选用适当的方法进行优化，指导过程的设计，从而得到理想的产品。

结晶过程的优化目标一般分为晶体性质和过程特性两类，晶体性质主要包括晶体粒度和分布、纯度以及多晶型和水合物形式等方面。通常来讲，在便于考量、分类和优化的考虑下，晶体性质层面的目标可以主要分为3大类^[4]：最大化晶体产品的平均尺寸(数量平均尺寸或者重量平均尺寸)、最小化变异系数(变异数系数或者变异质量系数)和晶体形貌。过程特性一般由收率、能量利用率等表示。

结晶过程通常需要满足多个性能目标，如期望得到相对大的晶体尺寸，相对窄的晶体尺寸分布以及较高的收率等。一个目标的理想变化通常会导致另一个目标的不利变化，大多数真实的结晶过程都涉及这些相互冲突的目标。如果可能的话，我们希望通过优化的结果，在一定的条件下，能够同时满足几个目标。

本论文基于国内外对结晶过程的控制策略研究，优化目标的选择和实现方法展开综述，重点介绍了优化的目标函数以及各类目标处理方法的优缺点。最后总结全文并对研究趋势做出展望。

1 间歇结晶过程的优化

在间歇结晶过程中，晶体形成的驱动力是过饱和度，产生过饱和度的方法有许多种，如适当的冷却过程、pH值变化、溶剂的添加等。高过饱和度值会产生高的生长速率，但同时也会使成核速率在较高的水平，从而产生不理想的晶体。过饱和度是影响晶体尺寸分布最主要和直接的因素。

1.1 基于单一目标的优化研究 1.1.1 CSD优化策略

间歇结晶过程的CSD优化方法可以分为基于模型的设计方法和无模型的设计方法^[5]2种。基于模型的设计方法是指使用结晶热力学和动力学的数学模型以及适当的优化技术，以确定操作参数的最优轨迹。由于模型具有高度敏感的特性，优化控制其过程需要引入多种分析方法。Nagy等^[6]提出需要推导出结晶系统冷却和进料速率的最佳曲线，并研究了几种优化控制方法的鲁棒性。在间歇结晶优化的研究当中，针对单一目标的计算优化方法相对较为成熟，计算最优过程轨迹通常采用最优控制理论、序列二次规划方法和随机优化方法等。

如何确定间歇结晶器的最适宜操作条件，是获得理想晶体产品的重要途径。Jones^[7]应用最优控制理论计算出最适宜操作策略，从而使得最终晶体产品尺寸最大化。Morari^[8]和Ajinkya等^[9]分别研究了该理论在有约束和无约束的优化情况。Tseng等^[10]给出了3个晶体系统的9个不同目标函数的结果，表明基于不同矩量的目标函数会使优化结果出现显著差异。Hu等^[11-13]通过应用序列二次规划优化算法来研究目标函数，计算得到的温度曲线对产品的最终平均尺寸有较大的改善。El-Farra^[14]提出基于加权残差法的非线性模型，可以实现晶体以较小的变异系数生长。这一类方法还包括考虑模型结构中的不确定性以及提供更为适用的最优策略。针对在模拟和优化的过程中容易出现局部最优和收敛问题的情况，Choong等^[15]提出了一种基于随机优化算法的新型优化框架，显著降低了模拟计算过程中的难度和可变性。可以通过基于模型的优化得到适宜的操作条件，达到操纵产品的性能的目的。

无模型的设计方法包括过饱和控制，浓度反馈控制或者直接成核控制。通过过饱和控制方法来得到理想的晶体产品，最适宜过饱和必须在尊重设计和操作约束的条件下达到预期的目标^[16]。

1.1.2 半间歇结晶与反溶剂结晶

与传统间歇结晶操作相比，半间歇结晶操作进料速度容易控制，对产品质量的优化也具有显著的效果。在半间歇结晶中，混合机理是十分重要的。Torbacke等^[17]系统说明了半间歇结晶过程中搅拌速率和进料速率对平均晶粒尺寸影响的研究结果。通常来讲，产品平均尺寸随着回路中循环速率的增加、进料点混合强度的增加、进料速率的降低和进料管直径的减小而增加。如果进料点的饱和程度与反应器主体浓度差异过大，则会导致不理想的成核和晶体生长。反应物的进料流量和位置对晶体产品的特性也有显著的影响。该过程的优化以目标变异系数或晶体尺寸作为目标，针对反溶剂进料曲线、进料位置、进料管直径、进料速率以及时间等因素进行调整优化。Mukhopadhyay等^[18]发现了进料流量是蒸发结晶过程中改善产品特性的重要控制变量。研究中对半间歇的蒸发式结晶器进行建模，研究晶体尺寸分布随操作条件的变化并推导出变异系数最小化的标准。与间歇结晶过程相似，不同的目标函数也会使得操作轨迹出现较大不同，Choong等^{[15, 19]}研究了不同的目标函数导致最适宜进料曲线和最适宜初始反应物量的变化。

反溶剂结晶的缺点是对混合特性的依赖性较高，在混合条件差的部分，溶剂添加区域存在局部过饱和程度过高，导致初级成核过度，形成易团聚的微小的晶体颗粒，这是不理想的状态之一。除此之外，还存在溶剂回收问题和操作能力下降问题。

反溶剂结晶和冷却结晶是工业上最常用的操作模式，在优化的过程中也一直在寻求冷却和反溶剂结晶的联合最优过程策略。在基于模型的设计方法条件下，Nagy等^[20]联合了冷却和反溶剂添加的方法，计算了联合方式下的最优过程策略。

1.2 基于多目标的优化研究 1.2.1 传统研究方法

传统的多目标优化方法仍然属于单目标优化的范畴：一种是用加权法将多个目标合并成为一个目标，即将拥有不同权值的多个目标组成一个便于计算的目标函数，将问题简化^[21]。Choong等^{[15, 19]}提出了一种基于随机优化算法的新型优化框架，用于优化间歇、半间歇和非等温蒸发结晶。另一种方法是选择一个目标作为主要的目标函数，将其他目标作为该目标函数的约束。这2种方法在一定程度上可以解决某些特定的多目标优化问题，但是隐藏了各种目标的实际物理意义，仅仅将解决方式简化成为不同的目标函数分配不同的权重和约束力。在很多情况下，权重的分配很难明智地决定，另外，将两个或多个性质不同的目标函数通过线性的方法结合在一起是相当困难的。只有在真正的多目标框架下同时考虑所有需要限制的目标，才能有效地解决这些问题。

1.2.2 多目标优化框架的建立

由于多重目标的存在，求解过程会产生一系列非支配解，称为帕累托最优解^[22]，帕累托最优解决方案可以帮助设计人员直观地了解不同目标之间的权衡，并为过程选择合适的操作条件。Trifkovic等^[23]对对乙酰氨基酚在异丙醇-水体系的间歇结晶过程模型进行了非线性约束多目标优化，获得了最适宜反溶剂流速分布的解决方案，多目标优化的结果使得晶体平均尺寸和产量分别得到了提高。对于不同的目标函数，研究中通常希望寻求实现最适宜性能的操作条件集合^{[15, 20, 22, 23]}。一般认为，进化算法非常适合多目标优化，因为它们能够进化出一组沿帕累托前沿分布的非支配解，其中非支配排序遗传算法(NSGA-Ⅱ)可以更有效解决各种问题^{[24, 25]}。Hemalatha等^[26]研究了柠檬酸无晶种添加的间歇冷却结晶过程的多目标优化问题。以最大化晶体尺寸和最小化尺寸分布作为目标，对温度进行离散化处理，获得最适宜冷却策略。并以帕累托解集中的一个最优解为例，通过实验验证了预测结果。King等^[27]在多目标优化的基础上，设计了简单的两步冷却策略得到了相似的结果。在两个阶段之间的温度平台上发生成核，使过饱和度迅速消耗，实现生成更大平均尺寸的晶体的目的。O’Ciardha等^[28]选择对乙酰氨基酚有晶种添加的反溶剂结晶作为模型系统，以晶体尺寸分布和操作时间作为目标，运用非线性多目标优化方法获得最适宜反溶剂添加速率曲线。Dafnomilis等^[29]以氨苄西林作为模型物质，用非线性规划的方法求解最适宜pH值轨迹，以最大化晶体平均尺寸和最小化尺寸分布宽度为目标，研究了不同目标和约束下的帕累托前沿。除了使用进化算法进行多目标优化外，也可以尝试使用最小原理进行求解。Tseng等^[30]应用庞特里亚金的最小原理确定基于质量平均尺寸和质量平均变异系数的多目标优化的帕累托最优前沿。该过程基于简单的有晶种添加的间歇冷却结晶，通过研究帕累托前沿的轨迹差异来寻找竞争目标之间的合理折衷。

1.3 对不同目标的组合优化

间歇结晶中，传统的多目标优化一般将晶体尺寸与变异系数作为目标函数。在实际的优化过程中，不同的目标函数组合会产生不同的生产要求。Hsu等^[4]研究了目标函数的选择对多目标优化的影响。比较不同目标函数取得最小值时的过饱和度轨迹，得出成核质量与生长速率之间的关联。通过调整过饱和轨迹，有效的控制晶体产品的尺寸分布。除了调节晶体的尺寸分布外，晶型与形状控制、晶种配比、纯度与收率也是多目标优化中重要的优化目标。

1.3.1 晶型与晶体形状控制

在不同的降温速率或重结晶条件下，分子在晶格内的排列可能会发生变化，这种情况导致了晶体产品的多晶型现象^[31]。药物晶型的控制方法研究是多晶型研究的热点。其中最简便有效的方法是溶剂蒸发法。溶剂种类与浓度等条件不同，在晶体生长过程中可以得到不同的晶型^[32]。反溶剂法也是晶型控制常用方法，利用目标产物在2种溶剂中溶解度差异较大的特性，可以制备出不同的晶型。An等^[33]用正己烷作为反溶剂，制备出阿德福韦酯的新晶型。除了常用的2种方法外，转晶法、干燥法和升华法也常用于晶型控制，加入助剂或者外加能量场也可以诱导晶型转变^[34-36]。

由于催化活性\、电化学倾向、润湿性、化学稳定性等与晶面关系密不可分，晶体的形状控制对晶体药物的长期稳定性和保存期限都有显著的影响。颗粒的特性对活性药物成分的下游加工有很大影响，特别是在API含量高的药品中。Pudasaini等^[37]以乙酰水杨酸为例，研究了6种代表性晶习(针状、板状、矩形条状、菱面体、细长六边形和球状体)的可加工性，在6种晶习中，考虑到流动性和压片性，只有少数表现出良好的折衷，如板状晶习。在晶体形状控制的研究中，通常将纵横比作为晶体的形状参数。Yang等^[38]介绍了间歇冷却结晶中磷酸二氢钾形状控制的研究。Acevedo等^[39]以最终晶体平均尺寸和纵横比作为目标，在多目标框架中研究了对乙酰氨基酚和磷酸二氢钾无晶种间歇冷却结晶系统的优化。Pan等^[40]以晶体的纵横比、晶核数目和晶体成核体积作为目标，研究了考虑晶体形状和成核因素的间歇结晶问题。研究发现了晶体增长率与不同目标函数之间的关联，并且得出了目标产品纵横比条件下，成核数量和体积函数的帕累托前沿。

1.3.2 晶种配比优化

在间歇过程中，当有晶种添加时，需要最大限度的提高晶体的生长速率，同时减少晶体成核所消耗的溶质。操纵晶种的特性被看作优化晶体产品的有效方法，即调整晶种的平均尺寸、晶种质量等特性。一般有3类需要考虑的目标：晶种平均尺寸、变异系数和成核晶体质量与晶种质量的比率^{[16, 25, 41]}。

Kubota等^[42]讨论了间歇冷却结晶中晶种对钾明矾-水系统结晶的影响。无论冷却模式如何，只要足够的晶种负载高于临界浓度，都会获得产物晶体的单峰分布。Huang等^[43]为了进一步揭示晶种负载对结晶动力学的影响，采用硝酸钾水溶液作为模型系统，并在间歇冷却结晶器中进行相关动力学实验。实验发现随着晶种量的增加，成核能力降低，生长能力增加，晶体产物的尺寸分布趋于均匀。

目前，对于晶种的研究重点在于寻求适当的晶种配比(晶种负载率和晶种平均大小)^{[26, 41, 44]}。晶种配比是影响产品收率和产品粒度分布的重要操作条件。很多研究证明了优化该设计比优化溶液过饱和度对结晶过程的效果更好^{[41, 42, 45, 46]}。针对晶种的优化主要采用数学方法，将晶种配比转化为适当的数学表达。Costa等^[47]将最小化最终晶体尺寸分布的标准偏差作为目标，评估了序列二次规划方法和遗传算法在解决晶种问题中的鲁棒性。序列二次规划方法对参数化公式和初始估计都很敏感，而遗传算法能够提供导致最终CSD的最小标准偏差的控制变量。一些研究中也将操作时间作为控制变量^[46]。Hojjati等^[48]通过增加晶种的数量，降低了过饱和峰并获得了单峰最终CSD，此过程不受冷却策略影响。然而，在低临界晶种量时，需要控制冷却策略以确保具有大平均尺寸的单峰和较窄的最终CSD。在晶种负载和无模型的优化研究中也得到了相似的结论^[49]。在最新的研究中，Pan等^[50]提出了一种无量纲框架，用于设计间歇结晶过程的晶种配比。研究中应用最优控制理论和无量纲间歇结晶模型，以晶核数量和成核质量作为目标函数，为多个化学系统提供了晶种配比的设计方法。与过饱和控制相比，这种多目标框架不依赖动力学模型数据。除了传统的目标函数的组合，晶体收率、操作时间、成本和总利润作为目标函数的研究也逐渐增多^[51]。

1.3.3 纯度与收率

传统上提高产品纯度的方法是重结晶法，利用目标结晶产物与杂质在溶剂中的溶解度差异，使杂质绝大多数留在溶剂中，而使目标产物从溶剂中析出。在涉及到手性对映体的领域当中，结晶拆分法则是实现单一对映体分离的重要技术，其中，对优先结晶的研究比较广泛。以纯对映体晶体作为晶种，利用手性分子间的自识别与自组装的特性，使得对映体优先在外消旋溶液中结晶析出^[51]。

收率是结晶过程的重要的目标之一。提高目标产品的收率，保证晶体产品的质量，是结晶过程优化的最终目的。目前，对收率的优化研究集中于试验阶段，探究适当的结晶方法和溶剂比例，使得产品收率提高^[52-54]。将纯度和收率用一定的数学方法进行描述，利用优化算法来指导其提高，与其他目标相结合，将是重要的研究方向。

1.4 在线方法的发展

在优化模型和方法的实际应用当中，离线的方法由于存在模型不完全匹配，在某批次到另一批次的过程中初始条件不稳定，以及为测量到的干扰等多种不确定性问题，会降低模型的优化效果。在之后的研究中，逐渐发展了许多在线研究方法。其中用于估计变量和参数的方法有扩展卡尔曼滤波和神经网络等机器学习算法。对于许多过程来说，在线精确地测量所有状态是不可能实现的，而且模型参数也可能在批次之间发生变化，这一挑战使得人们需要一个状态估计器来重建未知状态和参数。

动态优化问题由一般由结晶器温度、亚稳态浓度或最终时刻的约束等几个子问题组成，为了解决间歇结晶器的非线性动态优化问题，Corriou等^[55]提出了非线性模型预测控制方法，并在具有各种约束的不同目标函数上进行了测试。Qamar等^[56]引入了一种有效的数值方法来求解具有尺寸相关生长速率的一维间歇结晶模型，实现了对模型本身的优化。采用基于正交多项式的高斯求积方法与离散模型，用于构建最终的CSD。所提出的方法高效、准确且易于在计算机中实现。随着计算能力和优化算法的进步，逐渐发展形成了非线性模型预测控制(NMPC)和非线性移动水平估计(MHE)方法。Cao等^[57]介绍了NMPC-MHE方法，与普通开环控制相比，在设定点变化、系统噪声和模型/设备失配方面有优越的性能。Ge等^[58]开发了一种迭代动态优化方法，用于存在模型不匹配和可测量误差的情况下对间歇处理进行在线优化，但过程中仍然使用加权的方式处理目标函数，这是研究的不足之处。Zhang等^[44]开发了一种在线优化控制方法，用于间歇冷却结晶器过程的优化质量控制，成功地实现了预测状态变量的目的。多目标优化框架的在线研究中，进化算法离散逼近帕累托前沿的方法存在计算量大、运行时间长、最优点缺失等问题。Wu等^[59]为了克服这些问题，提出了一种使用几何支持向量回归连续逼近帕累托前沿的方法。在几何支持向量回归建模过程中，考虑到帕累托最优点的分布特性，设计了交互式决策(DM)过程，2种策略交互执行，以提高帕累托最优点的准确性。Sridhar等^[60]开发了一种多目标非线性预测控制模型，来解决制药结晶器的间歇结晶问题，研究中使用具有GAMS接口的优化语言Pyomo，以晶体平均尺寸和变异系数作为目标，优化得出的策略使得药物生产以保证质量的最适宜方式运行。

2 连续结晶过程的优化

连续结晶在化学和食品领域已经被广泛应用，近年来，连续制造作为一种生产原料药的方法受到了广泛的关注，可以降低资本和运营成本，提高产品质量和过程稳定性。连续生产具有明显的经济优势，稳态操作中较低的物料滞留率，对最终药品的状态的优越控制使得其具有较大应用价值。Lakerveld等^[61]指出，需要对结晶器设计本身进行更多的研究并详细的建模来优化其设计。将过程强化的一般原理应用于结晶过程来实现连续操作过程的优化。其中，通过操纵过饱和度来优化出口的晶体性能是主要的手段。

2.1 基于单一目标的优化研究

在间歇操作中，通常将过饱和度与操作时间关联起来，而在连续操作当中，它通常与管状结晶器的长度相关联。通过改变不同部位的反溶剂流速，可以实现沿结晶器的长度控制体系的过饱和度的目的。在药品制造中，将传统的间歇结晶转换为连续模式有可能通过设计实现强化、紧凑的生产。连续操作有更高的生产能力，平均停留时间更短，产品产率与间歇操作相当^[62]。在工艺开发过程中，了解制造具有受控特性的晶体所需的工艺条件至关重要。Alvarez等^[63]研究了酮康唑、氟芬那酸和L-谷氨酸在非常规活塞流结晶器中的连续结晶，采取了沿结晶器多点添加反溶剂的策略以控制晶体的尺寸的方法。但传统连续操作中晶体停留时间不足和传输线堵塞的挑战仍未得到很好的解决。周期性流动结晶^[64]是一种新颖的方法，通过对结晶器的入口和出口流施加受控的周期性中断，以增加其停留时间。除了将传统间歇反应器进行多级组合实现连续操作外，对不同种结晶器的建模研究也是研究热点之一。Jiang等^[65]设计了一种具有改进晶体特性控制、改进工艺再现性和降低放大风险的自循环管状结晶器，通过指定液体和气体流速，使每个稳定自循环段内的混合最大化，该设计使成核和生长过程分离，以增强对每种现象的单独控制^[66]。Wiedmeyer等^[67]研究了连续运行的螺旋盘管(HCT)结晶器的晶体生长，研究发现停留时间与粒度相关，因此，小晶体有更多的时间在HCT中生长。还有一些研究表明，振荡流反应器(OFR)也可以提供一个合适的结晶环境^[68]。

2.2 基于多目标的优化研究

多目标优化框架为设计者提供帕累托最优解，以可视化不同工艺目标之间的权衡，选择出合理的操作条件。Meng等^[21]将熵增和压降作为评估连续结晶系统的性能指标，对蔗糖连续结晶系统进行了多目标优化。基于计算流体力学(CFD)和实际操作数据开发了数据驱动模型，并采用非支配排序遗传算法(NSGA-Ⅱ)来获得帕累托前沿的最优解，实现了熵和压降同时减少。Porru等^[69]通过延迟补偿控制方案和前馈-反馈组合方式，改善了传统反馈控制器的时间延迟问题。同时优化了过程经济性和产品质量，解决了工业混合悬浮分离结晶器的设计和优化控制问题，根据最佳优化方案设计控制方式，保证了产品在干扰环境下的平均晶体尺寸的一致性。Milella等^[70]开发了一种模型，该模型能够描述连续结晶过程中结晶和溶解的热传递现象，以生产率和比能量损失作为目标，研究操作条件对过程性能的影响，确定最适宜操作条件并获得理想的粒度分布。Power等^[71]以多级连续冷却结晶器作为模型系统，在异丙醇水混合溶液中获得对乙酰氨基酚结晶。将能量平衡作为约束条件，得到平均晶体尺寸与停留时间的关系。Ridder等^{[72, 73]}研究了一种反溶剂平推流结晶器，对这个结晶系统进行了模拟和优化。为更好地控制过饱和度，沿结晶器长度方向有多股反溶剂流。应用多目标优化框架来确定每个部分反溶剂的流速，同时使得晶体产品达到平均尺寸最大和变异系数最小。

3 结语

由于结晶过程的高度非线性的特性，想要其进行精确的设计和指导是十分困难的。在现代高标准的生产要求下，结晶过程多重目标的选择、权衡和落地的研究具有十分重要的意义。本论文基于结晶过程的粒度控制方法，介绍了国内外相关案例中的优化目标以及目标的实现方式。从对晶体平均粒径的控制到兼顾变异系数的优化，从一维的尺寸描述到多维的形貌控制，从聚焦晶体特性到兼顾过程特性，结晶过程的建模、仿真和优化有了飞跃的发展。

但是，目前的研究仍有许多不足之处，如需要解决多维模型的精度问题，对晶体聚集破碎以及产生杂质的现象的考虑，以及在实际生产中的传热传质现象的模拟难题仍亟待解决。未来结晶过程的优化研究也将面向智能制造领域^[74]，合理的建模和优化将对晶体产品的晶型预测、过程强化、结晶设备的设计和改进提供强有力的依据。