2025, Vol. 42
2. 浙江大学生物质化工教育部重点实验室, 化学工程与生物工程学院, 杭州 310058
2. Key Laboratory of Biomass Chemical Engineering of Ministry of Education, College of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China
作为一种同时含有氮、氧及双键的五元杂环化合物，2-噁唑啉类化合物因反应活性较高，在医药、催化剂和材料等领域有着广泛的应用[1, 2]。因2-噁唑啉环易与羧基反应生成酰胺键，二噁唑啉常用作聚酯、聚酰胺等含端羧基的聚合物的扩链剂，以促进其相对分子质量的快速增长或恢复，广泛用于树脂增黏及塑料加工和回收等过程。相比于二异氰酸酯、环氧化物等其它扩链剂，二噁唑啉扩链剂的优势在于不易发生交联[3-5]，其劣势在于合成成本高，尚未实现规模化生产，导致品种稀少、价格昂贵，应用受到很大的限制。目前市售的二噁唑啉扩链剂仅有2, 2’-(1, 3亚苯基)二噁唑啉(1, 3-PBO)、2, 2’-(1, 4-亚苯基)二噁唑啉(1, 4-PBO)和2, 2’-双(2-噁唑啉) (BOZ)[5-9]3种，其中BOZ作为3者之中唯一的非芳香族二噁唑啉，价格最为昂贵。
迄今为止，关于噁唑啉的合成方法有很多，但大部分方法仅针对单噁唑啉[10-18]和芳香族二噁唑啉[19-27]，对脂肪族二噁唑啉[28-30]的合成文献报道很少。相比于单噁唑啉，二噁唑啉更难合成，因为当1个噁唑啉环生成后，其吸电子性会阻碍另一端噁唑啉环的形成[31]。芳香族二噁唑啉因为结构中的苯环具有给电子性和共振稳定作用[31]，有利于噁唑啉环的形成，因此合成难度相对较低。DAST和Deoxo-Fluor试剂[32]针对多种底物都可以60%以上的产率制得单噁唑啉，但反应中需要用到-78 ℃或-20 ℃的低温反应，粗产物需要经过色谱纯化，不利于大规模生产，更重要的是，当用烷基底物取代芳香基底物[33]后，产率不足45%。Burgess试剂[34]对芳香基底物具备较高的反应性，能以高产率制备高质量分数的噁唑啉，但Brugess试剂极为昂贵。与之类似的是，E-4沸石对芳香族底物环化效果良好[35]，但对脂肪族底物则失去环化效果。二水乙酸锌[36]、氯化锌[37]、钼酸铵[38]、对甲苯磺酸[39]、多聚磷酸[40]和硼酸[11, 41]等也能用于单噁唑啉的合成，但实践证明，它们均难以用于合成脂肪族二噁唑啉。目前，1, 3-PBO和1, 4-PBO均以二腈和单乙醇胺(MEA)[26, 27, 42]为原料来合成，BOZ的合成则以草酸二乙酯和MEA为原料[28-30]，经胺解、氯化亚砜氯化和碱性闭环3步反应，最终得到BOZ。然而，第2步中间产物N, N-双(氯乙基)乙二酰胺(BCEOA)的产率偏低，仅为69%~85%[29]；第1和第3步需要用到多种溶剂(如苯、甲苯和1, 4-二氧六环)[28-30]、采用多种分离纯化方法(过滤+蒸发+结晶或过滤+萃取+蒸发)[28-30, 43]，分离过程复杂，且溶剂沸点高，难以脱除干净。
针对以上问题，本研究从原料和溶剂选择、反应条件优化(反应物配比和温度)和分离方法的选择和优化等几方面对BOZ的合成过程进行改进，简化了合成和分离步骤，缩短了反应时间，降低了合成成本，提高了每步产物的产率和最终产物的质量分数，制得了高质量分数的BOZ。
1 实验部分 1.1 实验原料草酸(OX，质量分数为98%，源叶生物)；草酸二甲酯(DMO，质量分数为98%，阿拉丁)；草酸二乙酯(DEO，质量分数为99%，国药)；乙醇胺(MEA，质量分数为99%，国药)；氯化亚砜(SOCl2，质量分数为99%，国药)；氢氧化钠(NaOH，质量分数为96%，国药)；乙醇(质量分数为99.7%，国药)；甲醇(质量分数为99.5%，国药)；甲苯(质量分数为99.5%，国药)；变色硅胶(质量分数为99%，国药，粒度2~8 mm，对水蒸气吸附量≥20%，符合Q/CYDZ 20—2008标准)；氧化钙(CaO，质量分数为98%，罗恩)；重水(D2O，质量分数为99.9%，迈瑞尔)；氘代二甲基亚砜(DMSO-d6，质量分数为99.8%，Sigma)。以上试剂均直接使用。
1.2 合成过程BOZ的合成分3步进行，过程如图 1所示。
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| 图 1 2, 2’-双(2-噁唑啉) (BOZ)的合成步骤 Fig.1 Route of synthesis of 2, 2'-bis(2-oxazoline) (BOZ) |
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将1 000 mL三口烧瓶置于水浴中，保持器内温度为40 ℃，加入乙醇胺(158.8 g，2.6 mol)和乙醇(760 mL)，再在搅拌下加入草酸二甲酯(118.1 g，1.0 mol)，期间保持不停搅拌避免暴沸，控制反应温度不超过70 ℃；加完后继续反应20 min；过滤、洗涤、干燥得到172.8 g白色粉末状的BHEOA (产率98.1%，质量分数≥99%，熔点170.7 ℃，参考文献[29]熔点170.2~173.7 ℃)。
1.2.2 N, N-双(氯乙基)乙二酰胺(BCEOA)的合成在250 mL三口烧瓶中加入甲苯(120 mL)和BHEOA (52.9 g，0.3 mol)，室温下搅拌使BHEOA分散均匀；滴加氯化亚砜(107.1 g，0.9 mol)，控制滴加速率使釜内温度不超过50 ℃，尾气用足量的30%氢氧化钠水溶液进行吸收；滴加完毕后将反应温度升至50 ℃，观察尾气瓶中气体产生情况逐步升高温度，每次升高5 ℃，直至90 ℃反应至不再产生气体后通氮气0.5 h以充分排净装置内残余气体，视为反应结束。过滤产物，所得滤饼依次使用水和乙醇进行洗涤，干燥得到61.6 g白色粉末状的BCEOA (产率96.3%，质量分数≥99%，初始分解温度179.1 ℃，参考文献[29]熔点202.5~205.3 ℃)。
1.2.3 2, 2’-双(2-噁唑啉) (BOZ)的合成在100 mL三口烧瓶中先加入乙醇(60 mL)、变色硅胶(14.4 g)和氢氧化钠(3.2 g，0.08 mol)，搅拌使氢氧化钠固体完全溶解，再加入BCEOA (8.6 g，0.04 mol)，在回流温度下搅拌反应1 h；得到的悬浊液趁热过滤，然后进行冷却结晶，析出针状晶体，待晶体不再产生后过滤、干燥得到4.1 g白色针状晶体BOZ；将结晶母液进行二次结晶，得到0.7 g BOZ；2次结晶合计得到4.8 g BOZ(产率85.8%，其中一次结晶所得产物质量分数≥99.0%，二次结晶所得产物质量分数97.7%，总体质量分数≥98%，初始分解温度152.1 ℃，参考文献[29]熔点215.8 ℃)。
1.3 表征测试方法以核磁共振氢谱(Avance NEO核磁共振仪，500 M，德国Bruker公司)表征产物结构，所用氘代溶剂为D2O或DMSO-d6。以热重分析仪(TA-Q500) 表征产物的热稳定性。以差示扫描量热仪(TA-Q200)表征产物的熔点。
BOZ粗产率1(yc，BOZ1)：即根据滤渣(认为是氯化钠)的质量计算的BOZ粗产率，如式(1)所示，其中: m(滤渣)为滤渣质量，g；n(BCEOA)为BCEOA的物质的量，mol；M(NaCl)为氯化钠的相对分子质量(58.44 g ·mol-1)。
| $ y_{\mathrm{c, BOZ1}}=\frac{m(\text { 滤渣 })}{2 n(\mathrm{BCEOA}) M(\mathrm{NaCl})} $ | (1) |
BOZ粗产率2(yc，BOZ2)：即根据滤液蒸干后的粗产物(认为是BOZ)质量计算的BOZ粗产率，如式(2)所示，其中，m(粗产物)为滤液蒸干所得产物质量(g)，M(BOZ)为BOZ的相对分子质量(140.14 g ·mol-1)。
| $ y_{\mathrm{c, BOZ2}}=\frac{m(\text { 粗产物 })}{n(\mathrm{BCEOA}) M(\mathrm{BOZ})} $ | (2) |
BOZ分离产率1(yi，BOZ1)：即反应结束后滤液经一次结晶得到的BOZ的产率，如式(3)所示，式(3)中，m(一次结晶)为滤液一次结晶所得产物质的量，g。
| $ y_{i, \mathrm{BOZ1}}=\frac{m(\text { 一次结晶 })}{n(\mathrm{BCEOA}) M(\mathrm{BOZ})} $ | (3) |
总分离产率(yi，BOZ总)：即一次结晶和结晶母液二次结晶所得全部BOZ的总产率，如式(4)所示，式(4)中，m(二次结晶)为结晶母液二次结晶所得产物质量，g。
| $ y_{i, \mathrm{BOZ} \text { 总 }}=\frac{m(\text { 一次结晶 })+m(\text { 二次结晶 })}{n(\mathrm{BCEOA}) M(\mathrm{BOZ})} $ | (4) |
理论上，选用草酸(OX)或者草酸二酯作为原料与乙醇胺(MEA)反应都可以合成BHEOA。因此，首先比较了OX、草酸二乙酯(DEO)和草酸二甲酯(DMO)3种原料对BHEOA合成的影响。反应条件及结果见表 1。
| Run | 原料 | 溶剂 | 配比a | Tb/℃ | tc/h | 产率d/% |
| 1 | OX | 甲苯 | 3.0 | 110 | 10.7 | 89.3 |
| 2 | OX | 6.0 | 160 | 5.0 | 84.2 | |
| 3 | DEO | 3.0 | 不加热 | 0.2 | 95.7 | |
| 4 | DEO | 2.2 | 不加热 | 0.2 | 96.5 | |
| 5 | DMO | 2.2 | 不加热 | 0.2 | 91.3 | |
| 6 | DMO | 乙醇 | 2.2 | 不加热 | 0.3 | 53.2 |
| 7 | DMO | 乙醇 | 2.6 | 不加热 | 0.3 | 86.5 |
| 8 | DMO | 乙醇 | 2.6 | 40 | 0.3 | 98.1 |
| 9 | DMO | 乙醇 | 2.6 | 78 | 0.3 | 88.9 |
| 10 | DMO | 甲醇 | 2.6 | 40 | 0.3 | 88.6 |
| a配比指乙醇胺与草酸或草酸二乙酯或草酸二甲酯的物质的量之比；b反应温度；c反应时长；d产率为所得BHEOA质量与BHEOA理论质量之比；其它条件：乙醇或甲醇溶剂的量为5 mL ·g-1乙醇胺。 | ||||||
采用OX为原料，在n(MEA)/n(OX)=3、甲苯作为溶剂和带水剂、釜内温度110 ℃的条件下反应10 h，BHEOA的产率可达89.3% (Run1)，但反应耗时长。不使用带水剂甲苯且将n(MEA)/n(OX)提高到6 (即大大过量的MEA既充当反应原料又充当溶剂)，在160 ℃下反应5 h，产率为84.2% (Run2)，产率偏低且MEA利用率不高。由于OX为有机强酸，与MEA反应倾向于形成羧酸铵盐[44]，需要在催化剂作用下高温脱水才能得到酰胺产物。在高温下OX易升华和分解，导致产率下降。
为提高反应速率，选用常温下为液态的DEO代替OX，DEO与MEA [n(MEA)/n(DEO)为3]可以快速混合均匀，且无需加热即可迅速发生反应，所得产物不溶于未反应的MEA中，以沉淀形式分散于MEA中，使得产物分离易于进行。反应10 min后，加入适量乙醇进行稀释、过滤、干燥，即得到BHEOA，其产率高达95.7% (Run3)。图 2证实其为目标产物。在上述条件下考察n(MEA) ∶n(DEO) 对DEO-MEA反应体系的产率的影响，结果见图 3。当n(MEA) ∶n(DEO)=2.2时，BHEOA产率最高，为96.5% (Run4)；进一步提高物质的量之比，产率不再增加；当物质的量之比进一步下降2.2以下时，产率下降到90%以下。可见，MEA适当过量对BHEOA的合成仍是必要的。
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| 图 2 N, N-双(2-羟乙基)乙二酰胺(BHEOA) (Run3和Run8) 的核磁氢谱(溶剂∶重水) Fig.2 1H NMR spectrum of the N, N-bis(2-hydroxyethyl) oxalamide (BHEOA) (Solvent ∶Deuterium oxide) |
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| 图 3 不加热、无外加溶剂条件下n(MEA)/n(二酯) 对BHEOA产率的影响 Fig.3 Effect of the molar ratio of MEA/DEO or DMO on the yield of BHEOA without heating and solvent |
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进一步考察了比DEO更为廉价的DMO的反应效果。DMO与MEA反应现象与DEO基本一致，室温下即迅速发生反应。考虑到DMO常温下为固体，与MEA混合需要一定的时间，故反应耗时略长，为20 min。反应结束后，加入乙醇进行稀释，经过滤、干燥，所得产物亦为白色固体粉末。n(MEA) ∶n(DMO)对BHEOA产率的影响(图 3)也类似于DEO-MEA体系，当物质的量之比等于2.2时达到最高产率，但最高产率略低，为91.3% (Run 5)。
相比DEO，以DMO为原料时BHEOA产率偏低，其可能的原因包括：(1) DMO常温下为无色晶体而DEO为液体，后者更易与MEA混合均匀，有利于反应进行；(2) DMO热稳定性不如DEO，DMO在55 ℃[45]下在1 h内完全水解，而DEO在80 ℃[46]仍需3 h才能水解完全，而该反应强放热的特性以及原料MEA的强吸湿性可能使DMO水解加剧，产率下降。因此，在以DMO为原料时，应适量添加溶剂以使DMO和MEA混合均匀且保持较低的反应温度。
由于酯的胺解反应的副产物是乙醇或甲醇，且产物BHEOA在乙醇或甲醇中溶解度低，因此以醇为溶剂会使体系更简单，也更有利于产物的分离和纯化。但是，在反应体系中引入乙醇反而导致产率显著下降，仅为53.2% (Run6)。为提高产率，进一步考察了以乙醇为反应介质时n(MEA)/n(DMO)对BHEOA产率的影响，结果见图 4(a)。可见，在乙醇溶剂存在下，进一步提高物质的量之比可显著提高BHEOA产率，在n(MEA)/n(DMO)=2.6时达到最高86.5% (Run7)。但该产率依旧低于无溶剂反应时的91.3% (Run5)。
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| 图 4 (a) 不加热、外加乙醇溶剂的条件下n(MEA)/ n(DMO)对BHEOA产率的影响; (b) 外加乙醇溶剂的条件下反应温度对BHEOA产率的影响 Fig.4 (a) Effect of molar ratio n(MEA)/n(DMO) on the yield of BHEOA synthesized from DMO and MEA without heating and added solvent; (b) Effect of reaction temperature on the yield of BHEOA synthesized from DMO and MEA using ethanol as added solvent |
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该反应属于强放热反应，在无外加溶剂、不加热的条件下，反应体系的温度可达到甚至超过100 ℃，导致草酸二酯尤其是DMO的分解，因而产率下降。当温度超过副产的乙醇或甲醇的沸点(78或65 ℃)，也导致其暴沸或过度挥发，影响反应的稳定性，也不利于后续过滤过程的进行。而在外加溶剂的情况下，反应放热不足以达到足够的反应温度，釜内温度不足40 ℃，可能导致反应不完全。因此，在外加乙醇的情况下，考察了温度对DMO-MEA体系的BHEOA产率的影响，结果见图 4(b)。当反应温度低于40 ℃时，随温度升高，产率显著上升。反应温度为40 ℃时，产率达到最高值98.1% (Run8)。但是在温度高于40 ℃时，升高温度会导致DMO的水解程度增加，使BHEOA产率下降；在乙醇回流温度下，产率降至88.9% (Run 9)。将外加溶剂由乙醇换为甲醇后，产率降至88.6% (Run10)，这是因为BHEOA在甲醇中的溶解度大于在乙醇的溶解度，从而导致BHEOA在过滤、洗涤过程中损失更多。室温下BHEOA的溶解度分别为0.37 g(甲醇为溶剂)和0.05 g(乙醇为溶剂)。
综上，以DEO为原料，在无外加溶剂、n(MEA)/ n(DMO)=2.2、不控温的条件下，BHEOA产率可高达96.5%；以DMO为原料，在外加乙醇溶剂、n(MEA)/n(DMO)=2.6、反应温度40 ℃的条件下，BHEOA产率高达98.1%。由于DMO成本远低于DEO，无论从提高产物产率还是降低成本的角度出发，选择DMO为原料更有利。
2.2 N, N-双(氯乙基)乙二酰胺(BCEOA)的合成BHEOA难以直接环化，因此先将BHEOA与氯化亚砜(SOCl2)反应，BHEOA的羟基被氯原子取代，得到N, N-双(氯乙基)乙二酰胺(BCEOA)。该反应通常选择甲苯为介质，在90 ℃下反应[28]。BHEOA在甲苯中难以有效溶解，形成分散液与SOCl2反应，生成的产物BCEOA也不溶于甲苯。这样，若BHEOA反应完全，则能通过过滤直接分离出产物。反应条件及结果见表 2。
| Run | 配比a | Tb/℃ | tc/h | 产率d/% |
| 11 | 3.0 | 90 | 4.0 | 91.1 |
| 12 | 3.0 | 50~90, 10e | 4.7 | 95.9 |
| 13 | 3.0 | 50~90, 5e | 5.0 | 96.3 |
| 14 | 2.8 | 50~90, 5e | 4.2 | 50.7 |
| 15 | 2.6 | 50~90, 5e | 3.7 | 37.2 |
| 16 | 2.2 | 50~90, 5e | 3.5 | 35.2 |
| a配比指氯化亚砜与BHEOA的物质的量之比；b反应温度及每次升温幅度；c反应时长; d产率为所得BCEOA质量与BCEOA理论质量之比；e“50~90, 10”表示反应温度从50 ℃开始每10 ℃升温1次直至90 ℃。其它条件：溶剂为甲苯。 | ||||
由于SOCl2极易挥发，在反应中损失较大，故应使其过量。在实验中，先将n(SOCl2)/n(BHEOA)固定为3.0。在SOCl2滴加过程中易出现产物的结块，影响搅拌和气体逸出。滴加完毕后若直接升温至90 ℃进行反应(Run11)，随着反应的进行结块逐渐严重，使得搅拌出现困难，且反应生成气体的逸出也变得困难。这一现象随温度升高变得更为明显。若在滴加完成后先升温至50 ℃ (该反应为放热反应，在SOCl2滴加完毕后反应器内部升温至超过40 ℃，因此选择50 ℃作为起始温度)，并根据气体的逸出情况按10 ℃ ·次-1逐步升温至90 ℃ (SOCl2沸点为78.8 ℃，若反应温度设置过高容易大量蒸出)，并在90 ℃反应至不再产生气体(Run12)，可以避免结块现象，BCEOA产率可以提升到95.9%。进一步调整升温速率为5 ℃ ·次-1逐步升温至90 ℃，BCEOA产率提升到96.3% (Run13)，经过滤、洗涤、干燥，可直接得到高质量分数的白色粉末状BCEOA产物，而Run11的产物中仍含有少量未反应的BHEOA (见图 5)，产率仅为91.1%。可见，逐步升温反应对提高BCEOA的产率和质量分数都是必要的。
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| 图 5 在不同升温过程(Run11和Run13)下合成的N, N-双(氯乙基)乙二酰胺(BCEOA)的核磁氢谱(溶剂: 氘代二甲基亚砜) Fig.5 1H NMR spectra of N, N-bis(2-chloroethyl) oxalamide (BCEOA) synthesized at different temperature program (Run11 and Run13) (solvent : DMSO-d6) |
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在确定采用逐步升温方法有利于提高产物产率和质量分数之后，在相同的条件下进一步考察n(SOCl2)/n(BHEOA)对反应的影响，结果亦列于表 2。当n(SOCl2)/n(BHEOA)从3.0下降到2.2时，在反应过程中，可以明显地观察到气体逸出时间和逸出量大幅度减小，产率显著下降，在n(SOCl2)/n(BHEOA)=2.2时，产率降低到35.2% (Run16)。可见，SOCl2过量50%对该反应的顺利进行是必要的。从提高原料利用率和产率的角度出发，选择n(SOCl2)/n(BHEOA)=3.0作为合成BCEOA的最适宜条件。
2.3 2, 2’-双(2-噁唑啉) (BOZ)的合成BCEOA易与NaOH在乙醇中发生消去反应，脱去1个氯化氢分子和1个水分子而闭环[31]，得到2, 2’-双(2-噁唑啉) (BOZ)。BCEOA不溶于乙醇，形成悬浊液，与NaOH反应，生成的BOZ溶于乙醇，副产物氯化钠则从乙醇中析出。若BCEOA反应完全，则能通过过滤直接将BOZ(含少量BHEOA)产物和氯化钠分离。在回流温度下的反应结果见表 3。
| Run | 配比a | 其他 | tb/ h | yc, BOZc/ % | 杂质d/ % | yi, BOZe/ % |
| 17 | 2.0 | 0.5 | 110.4f, 87.8 | 8.4 | 59.7, 69.0 | |
| 18 | 2.0 | 1.0 | 89.0, 93.9 | 7.3 | 65.2, 76.7 | |
| 19 | 2.0 | 2.0 | 81.3, 101.3g | 47.3 | ||
| 20 | 3.0 | 1.0 | 100.1h, 104.2g | 97.6 | ||
| 21 | 2.0 | 变色硅胶i | 1.0 | 92.4, 93.5 | 4.6 | 73.6, 85.8 |
| 22 | 2.0 | CaO | 1.0 | 93.3, 94.2 | 42.0 | |
| a配比指氢氧化钠与BCEOA的物质的量之比；b反应时长；c根据滤渣质量和滤液蒸干后的粗产物质量分别估算的BOZ “粗产率1”和“粗产率2”；d滤液蒸干后的粗产物中BHEOA的含量；e BOZ的分离产率, 逗号前为一次结晶的产率，逗号后为一次结晶和结晶母液二次结晶所得全部BOZ的总产率；f滤渣中含有未反应的BCEOA导致BOZ的“粗产率1”大于100%；g滤液蒸干后的粗产物中存在BHEOA导致BOZ的“粗产率2”大于100%；h BHEOA在反应过程中析出导致BOZ的“粗产率1”大于100%；i m(变色硅胶)/m(BCEOA)=2。其它反应条件：溶剂为乙醇；反应温度为回流温度)。 | ||||||
在NaOH/BCEOA物质的量之比为2/1的条件下，在回流温度下反应0.5 h，根据滤渣质量计算的BOZ“粗产率1” (认为滤渣为副产物氯化钠)>100%，表明BCEOA尚未反应完全而进入滤渣中，但1H NMR结果(图 6)表明，滤液蒸干后的粗产物含有8.4%的BHEOA (Run17)；反应1 h，BCEOA反应完全，BHEOA含量基本不变(Run18)；但继续延长反应时间至2 h，滤液蒸干后的粗产物中BHEOA含量显著增加到47.3%，使得根据粗产物质量计算的“粗产率2” (认为粗产物即为BOZ)也高于100% (Run19)。
BHEOA的生成有2方面的原因。一是反应生成的水与BCEOA发生取代副反应[28, 47]，导致原料BCEOA部分转化为BHEOA。溶剂的极性越小，消去反应越有利，因此通常采用极性比水更小的乙醇作为该反应的介质[28, 29]。二是产物BOZ发生了水解反应，导致生成BHEOA，见图 7。Xu等[48]报道BOZ在酸性条件下可发生水解。我们的实验结果表明，在沸水中加热1 h，BOZ的水解率达到71.7%。通常，碱能催化取代和水解反应。因此，在闭环反应过程中，NaOH的存在必然会促进BHEOA的生成。事实上，将NaOH过量50%时，发现粗产物中BHEOA含量大幅升高至97.6%，使得“粗产率2”大于100% (Run20)，并生成其它副产物(图 6)。由于部分BHEOA在反应过程中就析出，故“粗产率1”也大于100% (Run20)。可见，NaOH过量不利于BOZ的提纯，并导致产物发黄且容易吸潮。因此n(NaOH)/n(BCEOA)=2.0为宜。
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| 图 7 BCEOA闭环生成BOZ的反应过程中的副反应 Fig.7 Side reactions occurred during synthesis of BOZ from BCEOA |
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碱和水的存在都促进上述副反应。而碱的存在对闭环反应必不可少，故应尽可能脱除反应生成的水。加入足量吸水剂变色硅胶，在与Run18同样的条件下反应1 h，BOZ的粗产率基本不变，但粗产物中BHEOA的含量由7.3%降至4.6%(Run21)。
可见，快速脱除反应体系中产生的水分对抑制BHEOA的生成、提高BOZ的选择性和产率是有效的。值得注意的是，氧化钙(CaO)吸水剂的加入并未起到同样的效果，反而使粗产物中BHEOA的含量由7.3%显著上升到42.0% (Run22)。这是由于CaO作为化学吸收剂，其吸水作用虽然在一定程度上抑制了BHEOA的生成，但另一方面，化学吸水产生的氢氧化钙会造成溶液的碱性增强，反而大大促进了BHEOA的生成。
可见，BCEOA在n(NaOH)/n(BCEOA)=2.0、有效脱水的条件下在乙醇回流温度下闭环反应1 h，可以约93%的“粗产率”和约95%的选择性获得BOZ粗产物。
在室温下，BOZ溶于乙醇，BHEOA微溶于乙醇；在反应温度下，BHEOA在乙醇中也具有较高的溶解度，因此，趁热过滤的滤液中含有一定的BHEOA，需要进行分离纯化，以得到高质量分数的BOZ。文献中采用萃取[43]、蒸发过程来提纯BOZ，或者先蒸除乙醇后再用二氧六环[30]或甲苯[28, 29]使BOZ结晶。我们发现，BOZ在这2种溶剂中的溶解度很低，其中，常温(22 ℃)下溶解度为0.31 g(甲苯为溶剂)和0.20 g(二氧六环为溶剂)，在沸点时依旧很低，为0.42 g(甲苯为溶剂)和0.57 g(二氧六环为溶剂)，故它们不是理想的结晶溶剂，文献结果难以重复。同时，我们观察到，滤液在冷却过程中有较多的BOZ晶体析出，说明乙醇本身应该是优良的结晶溶剂。经测定，在常温(22 ℃)和78 ℃(乙醇沸点，也是反应温度)的乙醇中，BOZ的溶解度分别为2.04和13.44 g (乙醇为溶剂)，二者溶解度相差5倍以上，故乙醇可以直接作为BOZ的结晶溶剂。
为促进结晶的高效进行，应选取合理的乙醇用量，使生成的BOZ在乙醇中的浓度接近其78 ℃下的饱和浓度，从而在趁热过滤后可以立即进行冷却结晶，免除或缩短浓缩过程。在BCEOA浓度为0.67 mol ·L-1乙醇的条件下加入足量吸水剂，在回流温度下反应1 h，趁热过滤后直接进行结晶，BOZ的分离产率为73.6%，1H NMR (图 8)显示无明显杂质。结晶后的滤液可重新用作闭环反应的介质，或二次结晶进一步回收BOZ。二次结晶的产物中含有2.4%的BHEOA和97.6%的BOZ。经二次结晶，总的分离产率提高到85.8%。
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| 图 8 滤液结晶所得BOZ和结晶滤液二次结晶所得BOZ的核磁氢谱(溶剂：重水) Fig.8 1H NMR spectra of the BOZ from filtrate crystallization and secondary crystallization of crystallized filtrate (solvent : deuterium oxide) |
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首次以草酸二甲酯和单乙醇胺为原料，经酯的胺解、氯化和闭环3步反应，高产率地合成高质量分数2, 2’-双(2-噁唑啉)。各步骤的优化条件和产率为：(1)以乙醇为反应介质，在n(MEA)/n(DMO)= 2.6、40 ℃条件下DMO与MEA反应20 min，过滤洗涤得到高纯BHEOA，产率98.1%。(2)以甲苯为反应介质，在n(SOCl2)/n(BHEOA)=3.0、50~90 ℃逐步升温的条件下BHEOA与SOCl2反应5 h，过滤洗涤得到高纯BCEOA，产率96.3%。(3)以乙醇为溶剂，在吸水剂存在下，在n(NaOH)/n(BCEOA)=2.0、BCEOA浓度0.67 mol ·L-1、回流温度的条件下，BCEOA与氢氧化钠反应1 h，然后直接过滤、结晶，得到高纯BOZ，产率73.6%；滤液二次结晶可使产率提高到85.8%。
该法原料价廉易得，所需溶剂种类少(3步反应仅用2种溶剂，每步均采用单一溶剂进行反应和分离纯化)，分离纯化过程简单(采用简单的过滤或单一溶剂的过滤+结晶过程)，反应温度低，反应时间短，产品产率和质量分数高，因而是高效、成本较低的BOZ合成方法。
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