2023, Vol. 40
药物多晶型指同一药物分子存在2种或2种以上的晶体结构[1]。药物的晶体结构可能影响药物的物理化学性质，包括稳定性、溶解度、吸湿性和压片性等，从而影响药物的治疗效果和质量控制。因此，药物多晶型筛选是药物研发中的重要环节。如何高效、全面筛选潜在的药物晶型，从中选取稳定、有效、适合放大生产的药用晶型是学术界和工业界共同关注的前沿课题。著名的利托那韦[2](1998年)和罗替戈汀[3](2008年)析晶事件为业界敲响了警钟，提示药物晶型研究的重要性。
熔体结晶是指分子从过冷熔体中析出晶体的过程[4]。过冷熔体是指处于玻璃化转变温度(Glass transition temperature, Tg)之上的非晶态样品，而处于Tg之下的非晶态样品被称为玻璃态[5]。较之玻璃态，过冷熔体中的分子运动更剧烈，黏度更小，结晶更快[5]。传统的晶型研究通常采用溶液结晶，熔体结晶并未引起足够的重视。然而，越来越多的研究结果表明，熔体结晶揭示出诸多溶液结晶难以获得的药物晶型。经典的熔体结晶通过调控温度和冷却速率寻找多晶型。新近的研究发现，通过加入聚合物、小分子伪晶种，或采用纳米受限结晶，可诱导更多的晶型成核。
早期的熔体结晶研究通常止步于熔点测定、形貌观察，辅以粉末X-射线衍射(Powder X ray diffraction, PXRD)、显微拉曼、红外光谱等表征，以鉴定新相的形成。然而，单晶结构是确定多晶型的金标准。如何解析熔体结晶所得晶体的单晶结构是学者们致力解决的关键问题之一。
本论文将以发现药物新晶型、解析晶体结构为线索，综述熔体结晶在药物多晶型领域的研究进展。
1 熔体结晶发现药物新晶型 1.1 常规熔体结晶早在20世纪50年代，Kofler[6]就提出使用热台显微镜进行多晶型研究，通过形貌和熔点判断不同的晶相。1971年，Kuhnert-Brandstätter在其主编的书中也描述了多种从熔体中观察到的药物晶型[7]。上述方法可归为常规熔体结晶：通过调节熔体过冷度(等温结晶)和升降温速率(非等温结晶)寻找化合物晶型。
过冷度(Supercooling degree)是指熔点与过冷熔体所处温度之差。通常，随着过冷度增加，成核驱动力增大，但熔体黏度升高，生长速率降低。熔体结晶的成核机制非常复杂，且尚未厘清。不同晶型可能有不同的成核温度区间；同一过冷度下，也可能有不同晶型同时成核，称为伴随成核(Concomitant nucleation)。一种晶型的表面有可能作为成核位点诱导另一种晶型成核，称为交叉成核(Cross nucleation)[8]。该部分将综述常规熔体结晶发现化合物多晶型的研究进展。
D-山梨醇是一种糖醇，可用作代糖。1977年Sztatisz等[9]在室温冷却D-山梨醇熔体，借助差式扫描量热法(Differential scanning calorimetry, DSC)发现2种熔点不同的相，经PXRD确认为2种不同的晶型。1988年经Quinquenet等[10]整理总结后，分别被命名为E和E′。2003年，Yu等进一步研究了熔体中D-山梨醇球晶生长动力学和伴随结晶现象[11]，并首次报道了D-山梨糖醇和D-甘露糖醇熔体中的交叉成核现象[12]。
5-甲基-2-[(2-硝基苯基)氨基]-3-噻吩甲腈是抗精神病药物奥氮平的合成中间体，因其多晶型具有红、橙、黄3种颜色及其混合色，故被命名为ROY(red, orange and yellow)。多晶型的多色性源于各晶型不同构象中分子扭转角的差异。ROY在固态化学研究领域是一个明星分子，迄今为止共发现13种多晶型，解析出12种晶体结构[13]，是目前具有最多数目已解析出晶体结构的晶型的分子。其中，Y04[14]、YT04[14]、R05[8]和PO13[15]皆由熔体结晶发现。Y04不稳定，仅在熔体中成核生长，其表面交叉成核形成R05[8](如图 1所示)，同时会固-固相转变为YT04[14]。PO13可以从60 ℃的过冷熔体中自发成核[15]。
对乙酰氨基酚是一种非甾体类解热镇痛抗炎药物。1997年Martino等[16]从对乙酰氨基酚熔体中观察到晶型Ⅱ和Ⅲ，后者为首次发现。22年后，纽约大学Kahr Bart课题组再次借助熔体结晶发现3种对乙酰氨基酚的新晶型(Ⅶ, Ⅷ和IX)[17]，并使用PXRD结合晶体结构预测(Crystal structure prediction, CSP)技术解析出晶型Ⅶ的单晶结构。除此之外，该课题组还利用熔体结晶发现了丙酸睾酮晶型Ⅱ[18]、阿司匹林晶型Ⅳ[19]和香豆素的4种新晶型[20]，并使用PXRD结合CSP分别解析出后2种化合物新晶型的结构(图 2)。熔体结晶还被该课题组用于农药的晶型研究。滴滴涕是一种著名的合成杀虫剂，其活性于1939年被发现，后来被广泛用于杀灭蚊虫。滴滴涕一直以来被认为只有一种晶型，2017年从过冷熔体中发现晶型Ⅱ[21]。较之商用晶型，晶型Ⅱ杀灭果蝇的作用更强。CSP计算结果表明，2种晶型均位于能量最低的4个结构中，如图 3所示。
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| 图 3 CSP计算得到的50个能量最低的DDT晶体结构的晶格能对分子体积的散点图。红色方块表示晶型Ⅰ和Ⅱ，A和B表示另外2种低能量结构 Fig.3 Lattice energy vs. molecular volume for the fifty lowest-energy crystal structures calculated for DDT. Red squares denote Form Ⅰ and Form Ⅱ. Labels A and B denote two low-energy structures of unknown polymorphs |
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氟芬那酸是一种非甾体抗炎药，具有丰富的多晶型现象。1973年，晶型Ⅲ的结构被报道[22]；1982年，晶型I的结构得以解析[23]；2011年，López-Mejías等[24]通过聚合物诱导的异质成核发现了氟芬那酸的7种新晶型，解析出其中6种晶型的单晶结构；至此，氟芬那酸的多晶型研究历史已有40余年，历经多次结晶筛选。2022年，Pang等[25]借助PXRD联用DSC从氟芬那酸的过冷熔体中意外发现新晶型Ⅹ，但CSP技术并没有预测出晶型Ⅹ的晶体结构。
2013年，Maria等[26]通过DSC曲线上出现的放热峰发现了倍他洛尔的新晶型Ⅲ。2016年，Zhang等[27]从过冷熔体中发现了伊曲康唑的新晶型Ⅲ。2019年，Ciciliati等[28]从淬冷至室温的熔体中发现了美托洛尔的新晶型Ⅱ。
至此，科学家们通过常规熔体结晶获得了诸多药物新晶型，但这些新晶型的结构解析依然是一个瓶颈问题。2020年，Ou等[29]报道了一种熔体微液滴单晶培养技术，可从熔体中快速培养出化合物单晶，该方法将在“ 2. 熔体微液滴法培养单晶技术”部分作以综述，在此仅略作提及，以便介绍此后得益于该项技术的熔体结晶研究进展。
烟酰胺是维生素B3的衍生物，也是应用最广泛的药物共晶配体之一。有关烟酰胺的多晶型研究早在1943年已经开始[30, 31]。1954年，烟酰胺的第1个单晶结构(晶型α)被报道[32]。2011年，第2种晶型β在筛选抗结核病药物硫卡利特的共晶时从溶液中发现，并解析出单晶结构[33]。2020年，Li等[34]从烟酰胺过冷熔体中共获得9种多晶型，并通过熔体微液滴法成功培养出所有晶型的单晶、解析出单晶结构。除2种已知晶型外，其余7种晶型的单晶结构为首次报道。晶型α、δ、ε、η和θ能够从熔体中自发成核，而晶型ζ仅可从其他晶型表面交叉成核，晶型β和γ仅可通过固-固相转变获得。CSP计算结果成功预测了所有Z′=1和Z′=2的晶型(共6种)，如图 4所示，但对于Z′>2的结构(2种Z′=4及1种Z′=20)，CSP技术仍存在进步的空间。烟酰胺7个新结构的发现提示化合物可能存在大量未知的晶体结构，受限于实验技术而尚未被揭示。随着结晶技术和计算化学的发展，越来越多的新结构将被揭示，促进固态研究的发展，同时也可以用于验证计算模型，从而辅助推动晶体结构预测技术的发展。
吡罗昔康是一种非甾体抗炎药，具有丰富的多晶型现象。1991年，Vrečer等[35]首先在冷却的熔体中观察到晶型Ⅲ，该晶型也可以结晶于撒在干冰上的热过饱和溶液或者含有吡唑的溶液中。2020年，Yao等[36]从熔体中发现了新晶型Ⅵ和Ⅶ，其中，晶型Ⅵ可在熔体中自发成核，而晶型Ⅶ则是通过向过冷熔体中引入晶型Ⅱ诱导交叉成核获得。CSP技术成功预测到这2个新晶型。该工作表明，除了调节过冷度，交叉成核也可以作为从熔体中发现新晶型的方法。前已述及，ROY晶型R05也是通过在晶型Y04表面交叉成核发现的[8]。
吡虫啉是一种高效杀虫剂，广泛用于农业生产。Bart Kahr课题组[37]通过系统的结晶筛选，发现了7种新晶型(其中5种新晶型由常规熔体结晶发现)，并使用熔体微液滴法培养出6种新晶型的单晶。该课题组还将熔体结晶应用于代谢物L-乳酸的晶型研究中。L-乳酸是1780年从酸奶中分离出来的，仅有1种晶体结构报道。2021年，Yang等[38]通过熔体发现了L-乳酸的2种新晶型，并使用熔体微液滴法获得单晶、解析出晶体结构。
吲哚美辛是一种经典的非甾体抗炎药，具有丰富的多晶型现象。1974年，Borka[39]从吲哚美辛的过冷熔体和热甲醇溶液中分别获得熔点为134 ℃的晶体，将其命名为晶型Ⅲ；之后业界将其更名为晶型δ。2021年，Lightowler等[40]利用熔体微液滴法分别培养出从熔体和溶液中获得的晶型δ的单晶，皆为非常细的针晶，难以通过X-射线单晶衍射技术(Single-crystal X-ray diffraction, SCXRD)获得足够强的衍射信号，因此采用三维电子衍射技术(3D electron diffraction, 3D ED)解析出二者的单晶结构，结果表明二者虽然熔点接近，但晶体结构迥异，属于2种不同的晶型。作者将溶液结晶制备的晶型δ保持原名，将熔体结晶制备的“晶型δ”命名为晶型θ。有趣的是，2种晶型都具有有机晶体中罕见的弯曲塑性。该工作基于熔体结晶和3D ED技术纠正了一个被业界误解了半个世纪的药物晶型归属问题，体现了结晶技术和电子衍射技术的进步。
维罗非尼是一种用于治疗黑色素瘤的药物。2016年，Lu等[41]从熔体中观察到4种晶型，晶型α为原料药晶型，晶型β、γ和δ为新发现的亚稳晶型，但晶体结构难以解析。2022年，Li等[42]通过熔体微液滴法培养出晶型α，β和γ的单晶、解析出单晶结构，同时发现了第5种晶型ε。晶型ε的单晶非常细，无法用SCXRD解析结构；而晶型δ熔融前会转变为更稳定的晶型γ，因此难以用熔体微液滴法培养单晶。作者利用3D ED技术，以球晶为样品，解析出晶型δ和ε的单晶结构；同时采用相同方法解析出其余3个晶型的结构，与SCXRD的解析结果做对比。结果表明，SCXRD结构的各项指标均优于3D ED结构，但对于无法培养单晶的晶型，3D ED仍是解析单晶结构的有力工具。至此，熔体结晶所得晶体的单晶结构解析问题很大程度上得以解决。
诸多案例显示，熔体结晶可以发现许多溶液结晶难以发现的新晶型，总结于表 1，在此不再逐一赘述。
| 药物 | 溶液结晶 | 熔体结晶 | 适应症 |
| 苯甲酰胺 | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ[43] | 合成中间体 |
| ROY | R, O, Y, OP, ON, YN, ORP, R19 | R, O, Y, ON, YN, Y04[14], YT04[14], R05[8], PO13[15], Y19[44] | 合成中间体 |
| 间苯二酚 | α, β | α, β, ε[45] | 合成中间体 |
| 烟酰胺 | α, β | α, β, γ[34], δ[34], ε[34], ζ[34], η[34], θ[34], ι[34] | 抗口炎、舌炎 |
| 对乙酰氨基酚 | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ | Ⅰ, Ⅱ[16], Ⅲ[16], Ⅶ[17], Ⅷ[17], Ⅸ[17] | 解热镇痛 |
| 吲哚美辛 | α, γ, δ, ε, ζ, η | α, γ, θ[39, 40], τ[46] | 解热镇痛 |
| 阿司匹林 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅳ[19] | 解热镇痛 |
| 吡罗昔康 | Ⅰ, Ⅱ, α1, Ⅲ | Ⅲ[35], Ⅵ[36], Ⅶ[36] | 解热镇痛 |
| 氟芬那酸 | Ⅰ, Ⅱ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ, Ⅷ, Ⅸ | Ⅰ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅷ, X[25] | 解热镇痛 |
| 倍他洛尔 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅱ[26] | 降血压 |
| 美托洛尔 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅱ[28] | 降血压 |
| 硝苯地平 | α | α, β[47], β′[48], γ[49], γ′[50], δ[49], X[19, 48] | 降血压 |
| 丙酸睾酮 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅱ[18] | 雄激素类药物 |
| 奥氮平 | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ | Ⅳ[51] | 抗精神病 |
| 托吡酯 | Ⅰ | Ⅱ[52] | 抗惊厥 |
| 阿普唑仑 | Ⅰ, Ⅱ | Ⅲ[53] | 抗焦虑 |
| 伊曲康唑 | Ⅰ, Ⅱ | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ[27] | 抗真菌 |
| 灰黄霉素 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅱ[54], Ⅲ[54], Ⅳ[55], V[55] | 抗真菌 |
| 伊斯拉曲韦 | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ[56] | 抗病毒 |
| 利托那韦 | Ⅰ, Ⅱ, Ⅳ | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ[57-59] | 抗艾滋病 |
| 异烟肼 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅱ[60], Ⅲ[60] | 抗结核 |
| 他唑非隆 | RCI, RCII | RCI, RCII, SS-0.5[61] | 治疗炎症性肠病 |
| 维罗非尼 | α | α, β[41], γ[41], δ[41], ε[42] | 抗黑色素瘤 |
| D-山梨醇 | α, β, γ, δ, ε, F | E[9], E′[9, 60] | 甜味剂 |
| 香豆素 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅱ[20], Ⅲ[20], Ⅳ[20], V[20] | 香料、矫味剂 |
| L-乳酸 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅱ[38], Ⅲ[38] | 代谢物 |
| 滴滴涕 | Ⅰ | Ⅰ, Ⅱ[21] | 农药 |
| 吡虫啉 | Ⅰ, Ⅱ, Ⅳ | Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ[37], Ⅳ, V[37], Ⅵ[37], Ⅶ[37], Ⅷ[37], Ⅸ[37] | 农药 |
固体分散体是指将药物以分子态或者微晶状态分散在亲水性聚合物载体中的一种重要药物固体剂型，用于提高难溶性药物的溶解度及溶出速率。热熔挤出法和熔融法是制备固体分散体的重要方法。研究聚合物对无定形药物结晶行为的影响，有助于优化药物制剂的处方和储存条件。
聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG)是固体分散体中常用的聚合物载体。通常，当相对分子质量超过2万时，习惯上称为聚环氧乙烷(Polyethylene oxide, PEO)。PEG和PEO可以与药物形成包合物[62-64]，诱导药物产生新晶型[46, 51, 52, 55]，加速灰黄霉素[65]、吲哚美辛[66]和硝苯地平[67]等药物在熔体中的成核和生长，且在不同晶型与过冷液体的界面富集程度不同[68, 69]。低浓度聚羟基丁酸酯(Polyhydroxybutyrate, PHB)也能够提高灰黄霉素、对乙酰氨基酚、氟他胺、塞来昔布等药物的生长速率[70]。聚合物对于药物晶体生长速率的影响与二者Tg的差值和晶体生长温度有关[71]。PEG、PEO和PHB等聚合物Tg低，黏度小，可降低药物熔体的黏度，提高药物分子的迁移率。此外，聚合物链段与药物分子之间的相互作用[72, 73](如氢键作用、偶极-偶极相互作用等)亦会影响药物晶体的成核与生长。因此，控制加入聚合物的种类、相对分子质量和含量，可能诱导更多潜在晶型成核，也有助于理解药物和聚合物之间复杂的相互作用。
托吡酯是一种抗惊厥药物。2011年，Yam等[52]发现托吡酯能够与PEG 8000在升温过程中形成一种新晶型。
如前所述，吲哚美辛具有丰富的多晶型现象。2018年，Van Duong等[46]发现吲哚美辛在不同含量PEG基质中可于室温下析出已知亚稳晶型α和新晶型τ(如图 5所示)，而纯无定形吲哚美辛结晶为热力学稳定晶型γ。作者认为PEG的加入提高了吲哚美辛的分子迁移率，促进亚稳晶型成核。该研究有助于理解PEG诱导新晶型成核的机制。
奥氮平是一种抗精神病药物，具有3种多晶型和超过60种溶剂化物、盐和共晶。2019年，Askin等[51]发现含有30%PVP的奥氮平过冷熔体于140 ℃等温结晶时析出了一种新晶型Ⅳ，并通过CSP技术解析出该晶型的晶体结构。
灰黄霉素是一种古老的抗真菌药物。1977年，灰黄霉素的第1个晶体结构被报道[74]。2013年，Descamps等[54]通过DSC和PXRD发现了灰黄霉素的2种新晶型(Ⅱ和Ⅲ)。2014年，Zhong等[62]发现灰黄霉素和PEG通过熔体结晶可形成一种药物-聚合物包合物。2022年，Ou等[55]从含有PEG的灰黄霉素过冷熔体中发现了2种新晶型(Ⅳ和Ⅴ)。其中，晶型Ⅳ无法自发成核，只能够通过晶型Ⅴ的固固相转变获得。作者研究了不同含量和相对分子质量的PEG对灰黄霉素熔体结晶晶型的影响(如图 6所示)，结果表明，PEG显著影响灰黄霉素的成核过程，使灰黄霉素以多种固态形式从过冷熔体中析出，包括多晶型和包合物。该结果提示，采用熔融法制备以PEG为载体的固体分散体时，需要特别关注药物的晶型问题。
伊斯拉曲韦是默克公司研发的一种抗艾滋病药物。2020年，默克公司利用热熔挤出机制备伊斯拉曲韦水合物植入剂时，发现水合物在高温和高剪切的极端条件下转变为一种新的热力学稳定晶型Ⅳ[56]，而研发早期的晶型筛选却没有发现该晶型。后续研究发现，加热过程中，水合物在聚合物基质中也会转变为晶型Ⅳ，作者推测聚合物包裹住药物微粒，改变了药物相转变动力学。该研究再次提示，传统溶液结晶无法获得一些药物的热力学稳定晶型，需要熔体结晶和其他结晶方法作为补充。
利托那韦是雅培公司研发的一种抗艾滋病药物。1996年以口服软胶囊NorvirⓇ在美国获批上市，内容物为利托那韦的乙醇/水溶液，浓度接近晶型Ⅰ(研发阶段唯一发现的晶型)在该混合溶剂中的饱和溶解度。1998年初，软胶囊中析出了一种更稳定、溶解度更低的新晶型Ⅱ[75]，导致生物利用度显著降低、产品撤市，经济损失高达2.5亿美元[2, 76]。2003年，Morissette等[77]在包括2 000多个平行试验的高通量溶液结晶筛选中发现了晶型Ⅳ，但未解析出晶体结构。2022年，AbbVie制药[57, 78]、Improved制药和Varda航天公司[58, 79]、中山大学陆明课题组[59, 80]分别在1个月内相继报道了从利托那韦过冷熔体中发现的新晶型Ⅲ。AbbVie制药[57]和陆明课题组[80]利用熔体微液滴法培养出晶型Ⅲ的单晶，分别用常规X-射线单晶衍射仪和同步辐射解析出晶型Ⅲ的结构，但晶胞参数不同。后者课题组认为[59]，这是由于室内X-射线衍射仪的强度弱、无法检测到同步辐射能够采集到的弱衍射点所致。事实上，Kawakami等[81]曾在2014年报道过晶型Ⅲ的PXRD谱图，但是将其归属为晶型Ⅳ。直到7年后，科学家们通过熔体结晶才发现晶型Ⅲ，并解析出晶体结构。陆明课题组[59]还发现在低过冷度下，晶型Ⅱ可以从熔体中自发成核，但成核概率低。加入30%~50%PEG 1000可以提高晶型Ⅱ在低过冷度下的成核概率、使其作为唯一的晶相成核生长，从而更容易在晶型筛选过程中被发现。这些工作再次展示了熔体结晶，特别是聚合物辅助熔体结晶，在多晶型筛选中的重要性。
1.3 小分子诱导熔体结晶获得新晶型在过冷熔体中引入具有特定结构的小分子能够诱导药物形成新的晶型，这些小分子通常具有与药物相似的化学结构，称为伪晶种(Pseudoseeding)。
Bart Kahr课题组[45]在间苯二酚过冷熔体中加入手性小分子酒石酸，诱导间苯二酚形成第3种晶型ε(图 7)，并通过PXRD结合CSP技术解析出晶型Ⅲ的晶体结构。
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| 图 7 间苯二酚与酒石酸的过冷熔体在不同温度下形成的环带球晶ε的偏光显微照片 Fig.7 Polarized optical microscopy images of the banded spherulites of resorcinol form ε crystallized at different temperatures from supercooled melts in the presence of tartaric acid |
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他唑非隆是一种外消旋手性药物。Lian Yu课题组向他唑非隆的过冷熔体中引入其纯对映异构体为晶种，诱导其形成系列固溶体(Solid solution)[61]；该课题组还通过引入结构类似物非洛地平作为晶种，诱导硝苯地平过冷熔体得到新晶型δ[49]。
Lévesque等[44]合成了ROY的结构类似物FuROY，获得该结构类似物与ROY形成的固溶体，并在持续搅拌下将该固溶体作为晶种引入ROY过冷熔体与70 ℃热水形成的混悬液中，获得了ROY的第13种晶型Y19。
Li等[34]将异烟酰胺作为伪晶种引入烟酰胺过冷熔体中，发现烟酰胺第9个晶型τ，如图 8所示。
1.4 纳米限域结晶
纳米限域结晶会影响到多晶型的热力学稳定性，还可以显著影响成核过程，诱导新晶型成核，利于发现常规结晶条件下难以获得的晶型。
纽约大学Michael D Ward和Bart Kahr课题组进行了一系列过冷熔体的纳米限域结晶研究，发现了苯甲酰胺(第一个被报道具有多晶型现象的有机小分子)的新晶型Ⅳ[43]、农药吡虫啉的新晶型Ⅶ[37]，并发现高度不稳定的对乙酰氨基酚晶型Ⅲ[82]和氟芬那酸晶型Ⅷ[83]在纳米限域环境中可以稳定存在。
2 熔体微液滴法快速培养单晶单晶结构是确定晶体结构(多晶型化合物)、化学结构(合成和天然产物)和绝对构型(手性分子)的金标准。目前，SCXRD是测定单晶结构的最佳手段，而培养尺寸合适、质量优良的单晶是限速步骤。溶液结晶法是培养药物单晶的传统方法，包括缓慢蒸发法[84]、冷却法[85]和溶剂扩散法[86]等。该方法受溶剂、降温速率和挥发速率等诸多因素的影响[87]，规律未知，需要不断试错。
熔体结晶在工业上被广泛用于生产单晶硅等无机材料[88]。但在医药领域，仅少数药物可从过冷熔体中析出单晶(如阿普唑仑晶型Ⅲ[53]、法索拉西坦[89]和灰黄霉素晶型Ⅱ[90])，而绝大部分药物均以球晶(由多个晶体组成、具有球状形貌的聚集体)的形貌从熔体中析出。
前已提及，2020年陆明课题组发明了一种从熔体微液滴中快速培养单晶的方法[29]。如图 9所示，该方法通过部分熔融晶体获得单晶晶种，再降温至合适的温度使晶种生长，获得尺寸足够大的单晶，用于SCXRD单晶结构解析。作者随机选取了20种临床药物(针对5种适应症)，用该方法将原料药粉末培养成为大尺寸优质单晶，成功解析出个原料药的单晶结构。作者进一步对20种药物的单晶培养条件参数作以分析。结果表明，90%药物单晶生长温度分布在(0.97~0.99)Tm区间；90%药物单晶在30 min内生长至足够单晶测试的尺寸[29]。熔体微液滴法可快速培养药物单晶，且仅需微克级样品，这些独特优势使其获得2项中国发明专利[91, 92]。该课题组利用熔体微液滴法、辅以单晶衍射技术，解析出ROY的第12个晶体结构(Y04)[13]和灰黄霉素晶型Ⅲ的结构[29]，并基于该方法研究了系列药物的熔体结晶行为，包括灰黄霉素[55]、烟酰胺[34]、维罗非尼[42]、利托那韦[80]和吲哚美辛[40]；近来，进一步将该方法用于紫檀芪-烟酰胺共晶的单晶培养和结构解析[93]。
目前，熔体微液滴法已被多个课题组用于培养单晶，解析熔体结晶发现的新晶型[36-38, 57, 80]和共晶[[93, 94]的晶体结构，确定合成产物的化学结构[95]。该单晶培养方法的局限性在于需要将化合物加热到熔点附近，因此不适用于熔融状态降解严重的化合物和高温下发生相转变的亚稳晶型[29, 42]。
3 总结综上所述，熔体结晶在药物多晶型研究领域的应用近几年来取得一定的进展。熔体结晶可以高效、快速地发现许多溶液结晶无法获得的晶型，利于全面揭示药物的潜在固态形式。聚合物辅助熔体结晶、小分子伪晶种诱导结晶和纳米限域结晶等技术进一步拓宽了熔体结晶的应用范围。熔体微液滴法突破了熔体结晶发现新晶型、却难以培养单晶的瓶颈，建立了熔体结晶快速培养单晶的关键技术，有利于药物熔体结晶的深入研究。虽然熔体结晶不适用于热降解严重或极易升华的药物，但其变量少、效率高，能够发现溶液结晶无法获得的新晶型。这些优势将吸引更多科学家和制药公司将其应用于药物固体形态研究，共同推动药物晶体学的进步，助力创新药物研发。
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