2022, Vol. 39
2. 天津化学化工协同创新中心, 天津 300072
2. Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering, Tianjin 300072, China
结晶作为一种重要的化工操作单元，广泛应用于医药、食品、化肥、冶金、染料和材料等工业过程[1]。并且，随着传统工业结晶技术向高端晶体工程技术的发展，结晶技术不再仅仅局限于物质的分离和提纯，更重要的是以构效关系理念为依据，从分子及超分子层次出发，研究晶体结构与性能的关系，并根据功能需要，制备特定结构的晶体[2]。尤其在医药领域，对于药物活性组分(API)来说，90%都是有机分子晶体，而药物晶体的纯化以及特定结构的晶习和晶型的精确调控都离不开对结晶过程的控制[3]。因此，结晶对药物特性的调控至关重要，结晶在制药工业中的地位越来越高。
根据操作方式的不同，结晶过程可以分为间歇和连续结晶2种形式[4]。目前，制药工业中的结晶过程大部分采用间歇操作。因为间歇结晶过程操作简单，并且对于间歇结晶的研究已经十分充分，但间歇结晶仍然存在批次间差异和过程效率不高等问题。而连续结晶在达到稳态后，可以在恒定操作条件连续生产，产品批次之间的差异较小，也能够实现较高的生产效率[5]。另一方面，连续结晶可以降低溶剂和能源的消耗，并减少结晶器维修和清理所需的停车时间。通过Trout等对间歇和连续结晶过程经济分析得出，连续结晶可以有效降低9%~40%的生产成本[6]。2016年，Janssen制药宣布在Prezista片剂的生产中采用全连续生产(连续结晶、连续混合、连续制粒和连续包衣)[1]。2017年欧洲药品管理局(EMA)批准了Janssen制药的Prezista连续生产线。与此同时，Janssen制药和强生公司纷纷开始致力于整合连续制造，目标是“在八年内70%的产品实现连续制造，减少33%的资源浪费，并缩短20%的生产周期”。因此，自连续结晶技术被开发以来，因其优势而越来越受到人们的重视。在经过了长时间的努力之后，连续结晶技术已成功应用到更多更广泛的生产领域中，如蔗糖、葡萄糖和氨基酸生产等领域[7]。
管式结晶器在强化混合状态、控制停留时间分布和过饱和度方面具有独特的优势，更有利于达到晶体产品的要求。连续管式结晶己经逐渐成为结晶领域的研究热点。因此，本论文针对连续管式的主要类型进行了详细介绍，例如平推流结晶器、振荡挡板结晶器、段塞流结晶器以及其他形式的几种管式结晶器。总结了管式结晶器存在的问题以及解决方法，并进一步介绍了新兴辅助技术在连续管式结晶开发和控制方面的应用。最后，对管式结晶器的未来发展趋势进行了总结。
1 2种不同连续结晶器对比连续结晶最主要的特征是连续进料与连续出料。混合悬浮混合出料结晶器(Mixed suspension mixed product removal, MSMPR)和连续管式结晶器是2种结构不同的连续结晶器[8]。如图 1(a)所示，混合悬浮混合出料结晶器(MSMPR)是一种连续釜式结晶器，与管式结晶器相比，各有优缺点(表 1)。例如，MSMPR结晶器操作简单，经济成本低，比较容易实现稳态过程[9]。另外，MSMPR连续结晶器还适用于悬浮密度大、高黏度的母液的结晶过程[10]。在实际操作中，可以通过增加结晶器的级数来增加停留时间，从而改变最终产品的质量。MSMPR结晶器容易达到间歇操作时的平衡条件，因此，将已有的间歇结晶系统改换为连续结晶过程时相对比较容易实现。关于MSMPR结晶器的研究已有许多，例如，Vetter实现了扑热息痛、L-天冬酰胺、阿司匹林3种药物在多级MSMPR结晶器中连续结晶。同时采用粒数衡算方程分别对连续和间歇结晶过程进行建模，研究了动力学中的不确定性因素对结晶过程的影响规律，为连续结晶快速达到稳态提供了重要的参考价值[11]。Kiil设计了具有气体分散作用的MSMPR结晶器，流动气体可促进结晶器内部流动模式的变化，这样能有效增加晶体碰撞次数，从而改善了传质、传热及二次成核概率。并且，改进后的MSMPR结晶器即使在较高浓度和悬浮密度下仍可稳定运行，具有很强的适应性[12]。
| 连续结晶器类型 | 优点 | 缺点 |
| MSMPR结晶器 | 1.设备简单 2.操作灵活，易于适应不同操作条件和产品 3.容易实现连续稳态 4.容易从间歇结晶转变为连续结晶 5.与管式结晶器相比不易堵塞和结垢 |
1.相同体积下，比管式结晶器效率低 2.停留时间分布较宽 3.传热面积较小 |
| 管式结晶器 | 1.管式结晶器效率更高 2.更窄的停留时间分布 3.容易放大 |
1.设备复杂 2.维修成本高 3.容易堵塞和结垢 |
管式结晶器主要包括平推流结晶器(Plug flow crystallizer，PFC)、段塞流结晶器(Slug flow crystallizer，SFC)和连续振荡挡板结晶器(Continuous oscillatory baffled crystallizer，COBC)等，其示意图如图 1(b)~图 1(d)所示。从理论上说，管式结晶相当于无限个MSMPR多级串联，具有较高的生产效率和较窄的停留时间分布[13]。管式结晶器具有较低的剪切力，可以减少晶体的碰撞以及抑制二次成核的发生，更加适合于脆性晶体的制备[14]。这些特点为结晶过程提供了理想的操作条件，有利于实现晶体质量的一致性，降低批次之间的差异，但是其缺陷是管道很容易发生堵塞和结垢现象[15]。管式结晶过程也可以采用多种结晶方式，例如冷却结晶、溶析结晶、反应结晶和熔融结晶等。Rimez等采用连续管式结晶器，分别通过冷却结晶和溶析结晶的2种方式对多晶型药物布立西坦进行生产，获得了具有理想的晶习和晶型的产品，并在此基础上提出了一种工业上可应用的连续结晶器策略[16, 17]。另外，通过实验证明提高流速或加入辅助装置(例如过滤、超声或震荡设备)可有效防止结晶器堵塞。Hao采用活塞流管式结晶器，基于单变量分析法，评估了超声辅助管式连续结晶对产品晶习、粒度、粒度分布以及收率的影响，并发现超声辅助管式连续结晶可以有效缩短连续结晶达到稳态的时间，促进成核，降低产品的聚结程度[18]。另外，作者在另一项研究中采用多孔喷射管式结晶器，系统地研究了扑热息痛在异丙醇/水中的溶析结晶过程，并基于CFD模拟研究了不同条件下结晶器内的混合效果，发现多孔喷射可以明显改善结晶器中的混合效果[19]。相对于MSMPR结晶器，管式结晶器具有较高的表面积与体积比，其传热速度更快，还可以提供多个反溶剂添加位点和控温度区域，从而可以更好地控制溶液过饱和度和温度。
2 连续管式结晶器的主要形式 2.1 平推流结晶器平推流结晶器中的流动可设想为一种理想流动，即认为在反应器内的物料流动速度分布均匀，且轴向几乎没有混合，物料在结晶器中流动时符合平推流条件[20]。其特点是：(1)平推流结晶器中，物料的各项物性参数不随时间改变，但随管长改变；(2)结晶过程中物料保持连续稳定流动；(3)在理想的平推流结晶器中，物料在结晶器中沿运动方向平行地向前移动，沿半径方向流速处处相等；(4)物料在结晶器中停留时间基本相同，因此具有较窄的停留时间分布。
平推流结晶器在轴向混合程度很小，因此停留时间分布较窄，产品具有较好的一致性。平推流结晶器的操作条件十分温和，剪切力小，可降低晶体的磨损，非常适合于在剪切作用下具有变性趋势的蛋白质结晶，例如胰岛素的生产[21]。另外，平推流结晶器也具有很高的灵活性，可以在管道上增加多个反溶剂的添加位点或设置多段温控区域，从而实现对过饱和度的精确控制，对晶体尺寸分布、形态和纯度的控制非常有利。但平推流结晶器也存在一些问题，例如，在平推流结晶器中，溶液在短时间内达到较高的过饱和度，容易引起爆发成核，导致大量细晶形成。为了解决该问题，在溶析结晶过程中可采用多次添加溶析剂[如图 2(a)所示]，这样就可以将过饱和度控制在较低水平，从而避免爆发成核的发生。同时，在结晶后期可以加入更多的溶析剂，能够起到稀释晶浆密度、防止晶体堆积和堵塞管道的作用[22]。另外，对于冷却结晶过程还可采用提高某段结晶器温度以溶解细晶，如图 2(b)所示，Nagy将平推流结晶器分割为多段，各段温度可以单独控制，其中一段通过加热溶液来溶解细晶。结果表明，晶体尺寸由生长和溶解动力学共同决定，关键变量是每段中的夹套温度。同时，基于研究结果，作者设计了最佳温度曲线，成功制备出具有理想粒度分布理想的产品[23]。另外，还可以将平推流结晶器分为多段，并采取多次添加晶种和溶析剂的策略消除部分细晶[图 2(c)][24]。
混合装置可以有效强化流体的混合，因此也可以将各种新颖的混合器应用于平推流结晶器中，实现其性能的升级。如图 3(a)所示，可以将喷射混合装置与平推流结晶器相结合，在几毫秒内就可使溶液体系充分混合，最终得到粒度分布较窄的微米级氯化钠晶体。并且，在高过饱和度下，该结晶器也可以正常运行[25]。流体振荡器也是一种高效的混合装置，它利用了柯恩达效应，使流体偏离原本流动方向，随着凸出的物体表面流动。如图 3(b)所示，从入口进入腔室的流体，将附着到与入口相邻的器壁上，从而增加该侧通道的流量，增加的流量在入口处重新引入，从而将入口处的流体推向另一侧，增加另一通道的流量。由于入口位置对称，因此对侧通道流量会交替增加，从而导致流体持续振荡，混合室内发生剧烈混合[26]。Hao采用CFD进一步模拟了流体振荡器内流速的变化，说明流体振荡器可以起到有效的混合作用，他们提出的结果和方法将有助于流体振荡器在连续管式结晶过程的应用[27]。然而，目前流体振荡器在连续管式结晶器中的应用较少，仍需进一步的研究与发展。
振荡挡板结晶器是一种特殊的管式结晶器，在过去的几十年中引起了越来越多的关注[28]。如图 4所示，振荡挡板结晶器包含1个周期性间隔的限流装置。在振荡和流体与挡板的相互作用下，结晶器内产生周期性运动的涡流。随着涡流的重复循环，流体产生强烈的径向运动，从而在每个节流区域内均匀混合，并沿管的长度累积[29]。采用传统的管式结晶器时，可以通过提高流体流速强化混合效果。但当停留时间不变时，结晶器的长度会明显增大。而对于振荡挡板结晶器，结晶器的结构、振荡的频率和振幅是影响结晶器内流体混合强度的主要因素，而流速对流体的影响程度较小。因此，在较低的流速下，振荡挡板结晶器仍具有较好的微观混合及传热效果。已有大量实验证明，涡流的产生会显着增强热量传递[30]、质量传递[31]、液-液反应[32]及絮凝现象，从而有效强化了结晶过程[33]。
挡板的类型也是振荡挡板结晶器设计中的重要研究对象，如图 5所示，单孔折流板是最常见的一种挡板，可应用于各种规模的生产中。与单孔折流板相比，多孔折流板虽然具有更大的剪切速率和混合强度，但在晶体的粒径较大时容易引起管道堵塞问题。将振荡挡板结晶器设计为具有平滑周期性收缩的结构可以有效减少高剪切力区域，并消除了“死区”，提高混合效率，防止颗粒在死区沉淀积累[34]。折流板的开口截面积α通常在0.01至0.50的范围内选择，这是最小摩擦损失和最大混合效果之间的最优化结果[35, 36]。研究表明，在较低的α值(约0.26)处，挡板的尖锐边缘处会形成小的涡流。涡流环在结晶器径向不能完全填充管道，也不能在结晶器轴向形成周期性的涡流，并且涡流之间形成停滞区。当α增加到约0.32时，涡流会延伸到结晶器壁上。α增加到0.40，涡流之间的强烈相互作用，导致折流腔内停滞区域的消失，从而产生了连续操作所需的周期性涡流。α约为0.47时，观察到大量流体只产生轴向运动，破坏了涡流的形成，导致混合效率低。间距L通常在管直径的1~3倍之间，最常见的距离是1.5 d。当L的值较小时，会抑制涡旋的产生。如果间距太大，则在缩颈后面形成的涡流将无法有效覆盖整个区域，从而形成停滞的栓塞，涡流将散布在该栓塞中并消失。
基于COBC的连续结晶过程研究有很多，可结合流体力学，通过对其内部结构进行设计，增强流体的混合效率[37]。图 6(a)展示了1个四级串联COBC-的连续结晶器，其具有高效的混合和传热性能，成功实现了α-乳糖一水合物和对乙酰氨基酚的连续结晶，其中晶体的尺寸、形状、聚结和管道结垢等均得到了控制。如图 6(b)所示，COBC的振荡混合基本上有2种操作模式：移动挡板和移动液体。移动挡板是指柱内挡板通过与线性马达在容器内周期性振荡，而移动液体是内元件固定，柱内流体做周期性运动[38, 39]。
在COBC的理论研究方面，一般是将其简化为平推流结晶器，通过建立结晶过程模型，研究结晶过程稳态优化问题[40]。目前，相关研究已进一步扩展到流动模式、剪切速率分布、停留时间和放大操作等。但如何从COBC自身的特点出发，系统地从结晶过程建模、动态控制与优化等多角度研究如何优化COBC的操作，以保证COBC连续稳定运行还有待开展[41]。
2.3 段塞流结晶器段塞流结晶是指在结晶器管道中引入惰性气体，管道中的液体被惰性气体周期性地切割，形成数个独立的结晶微单元[42]。段塞流结晶器与其它结晶器相比增大了气液间接触面积和热质传递速度。相比于间歇结晶过程，段塞流结晶方式可有效改善晶体破碎现象。如图 7所示，管内流体的状态取决于气体和液体的流速。相对于液体流速，当气体流速足够小时，结晶器内出现塞流，此时气泡倾向于沿着管壁上方移动；继续增加气体流速则出现分层流和波状流，这些气液流动方式都不是理想的模式。只有气体流速与液体流速达到合适比例时才可以出现段塞流，它由细长的气泡组成，其长度可以是管道直径的数倍；而在高速气体流速下则产生环状流[43]。当气体速度过大时，同样会出现不理想的气液流动模式，例如分散的气泡流和环状流。除了相对流速外，特定流型的发生还取决于影响液体在管壁上行为的流体特性，例如，黏度、表面张力以及管道和连接处的形状与尺寸等[44, 45]。
如图 8(a)所示，Jiang等使用了段塞流结晶器制备L-天门酰胺一水合物。在此过程中，通过控制气体和液体的流速，调节冷热流体的温度和混合方式，将成核和生长过程分开，可以提升对每个结晶过程的控制[46]。另外，作者结合粒数衡算方程，建立了以段塞流结晶器空间温度分布、管长及种类、换热系数等为变量的数学模型，并分析了上述几种变量对晶体粒度分布、晶体收率的影响，为段塞流结晶过程的设计与优化提供了指导。Simon等将气泡引入管式结晶器中以提供异质成核位点，既提高了成核效率，又在一定程度上避免了管道的堵塞[图 8(b)][1]。并且，作者将成核和生长分割成2个部分，可以实现对晶体尺寸分布的有效调控。
细晶在段塞流结晶器中也是十分容易形成的，而采用温度循环装置消除细晶(图 9)。另外，通过温度循环的方法也能够对晶体的晶习和晶型进行有效控制，从而制备出合格的产品[47]。段塞流结晶器可适用于高过饱和度和高悬浮密度结晶过程，比Jiang等采用段塞流结晶器，在高过饱度下实现了稳定晶型α甘氨酸的制备[48]。因此，在多晶型筛选过程中，如果理想晶型需要在较高过饱度下实现时，可以选择段塞流结晶器进行多晶型的筛选和制备。
另外，还可以将超声辅助结晶装置应用于段塞流结晶过程。由于成核速率是超声参数的函数，而不仅仅只是过饱和度、温度和液体流速的函数，这为控制晶体粒度提供了额外的选择方法[49, 50]。如图 10(a)所示，将超声探针压在管上，超声起到间接作用，而不会引起局部过热和金属污染，制备出的产品在粒度分布和纯度上符合直接压片的要求[51]。除此之外，CFD模拟技术可以对段塞流结晶器的设计和操作条件提供理论依据。同时，基于CFD也可对结晶器管径、段塞形成方式、流体入口速度、晶体诱导成核方式对晶体尺寸分布的影响等方面进行模拟研究[图 10(b)]，对整个结晶过程具有重要的指导意义[52]。
盘绕流变结晶器是一种新型结晶装置(图 11)，属于一种螺旋管式结晶器，沿管的长度方向，等距弯曲90°后引起离心力方向的改变，壁的外侧存在最大的流速[53]。因此，在管的横截面处会产生迪安涡旋，该涡流的形成增强了流体的径向混合，可以减小停留时间分布[54, 55]。盘绕流变结晶器的相关参数包括发生90°弯曲的次数n、间距(p)(即连续2匝之间的距离)、线圈与管的直径比或曲率比(λ)，以及盘管直径(dc)和Dean数：De=Re(λ)-0.5，其中Re是雷诺数[56]。其中，曲率比是CFI设计中的重要参数之一，随着曲率比减小，离心力的作用将变得更加明显。
Alvarez使用盘绕流变结晶器对氟芬那酸进行连续结晶实验，与在相同工艺条件下的平推流结晶器相比，连续盘绕流变结晶器中产生的晶体粒度分布更窄[57]。另外，此基础上作者进一步研究了换流次数对氟芬那酸晶体尺寸分布的影响，如图 12所示，随着等距90°弯曲次数的增加，晶体的变异系数减小，粒度分布变窄，并且平均晶体尺寸随着反溶剂添加位点的增加而变大。采用粒数衡算方程对该结晶器进行建模发现，理想的平推流模型可以准确地描述该连续结晶过程。
基于盘绕流变结晶器，Kockmann设计了如图 13所示的连续结晶过程[58]。实验结果证明，在盘绕式换流结晶器中液相的停留时间分布接近理想的平推流，通过调整线圈匝数和管道弯曲角度可以有效调控晶体尺寸及粒径分布。
2.5 泰勒-库埃特结晶器
如图 14所示，连续库埃特-泰勒结晶器由2个同心圆柱组成，内部圆柱可自由旋转[59-61]。当旋转速度增加到临界泰勒数时，夹在2个旋转圆柱之间缝隙中的流体会产生具有周期性的径向涡流，且轴向分散作用较小，称为库埃特-泰勒涡流[62, 63]。当内圆柱的旋转速度达到一定水平(称为临界泰勒数(TaC)时，流体的运动变为不稳定湍流，其中，层状泰勒涡流在1 < Ta/TaC < 3时产生，波状涡流在3 < Ta/TaC < 13.3产生，而在13.3 < Ta/TaC < 8时产生具有周期性的波状涡流，在18 < Ta/TaC < 3时产生较弱的湍流涡流，在33 < Ta/Ta < 160时形成较强的湍流涡流，而Ta/TaC>160时形成湍流，涡流现象会被抑制[64]。由于流体的强烈运动能使径向混合更加均匀充分，因此该类设备可以广泛应用于结晶、膜分离、过滤、光催化等领域[65, 66]。Nguyen基于泰勒-库埃特结晶器开发了具有独特正弦泰勒涡流的椭圆形库埃特-泰勒结晶器，以改善冷却结晶过程中L-赖氨酸晶体的粒径分布和收率[67]。实验结果显示，使用改进后的泰勒-库埃特结晶器，收率几乎可以提高至100%，平均停留时间仅为15 min。其收率和粒度分布分别比常规MSMPR结晶器高33%和50%以上。Kim使用连续的泰勒-库埃特结晶器，研究了多种进料方式对结晶过程的影响，实验发现增加沿轴向进料端口可显著提高晶体尺寸和粒径分布，与常规进料模式相比，晶体尺寸提高了约70%，而粒径分布则提高了约28%[68]。最后，根据过饱度和与结晶动力学的关系，进一步解释了进料模式对晶体粒度和粒径分布的影响。
Yang采用CFD-PBE模型对连续泰勒-库埃特结晶器结晶过程进行了计算模拟，该CFD-PBE模型是基于欧拉多相模型来描述液固两相流[62]，而目前很少有模型能够更加准确描述连续泰勒-库埃特结晶器结晶过程。因此，建立更加符合泰勒-库埃特结晶器的模型，也是该结晶器相关研究领域的一个可行方向。另外，对于库埃特-泰勒结晶器，如果继续增加筒的角速度，系统会经历一个不稳定过程，进入更加混乱的状态，形成波状涡流。如果2个筒以相反方向旋转，则会出现螺旋涡流。以上2种流体状态会起到更好的混合效果，并且有利于防止结晶器的堵塞和结垢现象发生，但关于以上2种流体状态的结晶过程研究目前尚未见报道。因此，在进一步研究库埃特-泰勒结晶器时，也可以对以上2种流体状态进行研究。
2.6 微流体管式结晶器近年来，微流体结晶技术已经成为结晶过程重要的发展方向之一，各式各样的微流控芯片的出现促进了微流体结晶过程的进一步发展[69, 70]。微流体的比表面积较大，能够有效增加了流体的传质和传热，相比传统结晶过程高出1~2个数量级，因此微流体存在显著的空间效应。除此之外，微流体还存在很强的界面效应，可能会促进新晶型的出现[71]。与传统的结晶过程相比，微流体结晶技术具有样品消耗量少、分析速度快、操作成本低等优点，适合用于高通量的药物晶型的筛选工作[72]。另外，因其诸多优点，微流体还广泛应用于化学合成、蛋白质结晶、微-纳米材料制备和细胞分析等多领域。微流体结晶的芯片是微流体结晶技术的核心部件，根据操控流体方式的不同，主要分为连续型、微液滴式、微阀式和数字型[73, 74]。各种类型微流控芯片原理如图 15所示。其中，连续型芯片是最常见的一种形式，类似于微型化的平推流结晶器，微尺度下流体能够以层流或雷诺数较低的特性流动。微阀式芯片是将各类微阀集成而得到的一种微流控芯片，通过阀的打开或关闭将试剂注入微流控设备，可以实现精确控制。数字型芯片是利用电极的电润湿性(电润湿是指通过改变液滴与绝缘基板之间电压，来改变液滴在基板上的润湿性，即改变接触角，使液滴发生形变、位移的现象)控制芯片中液体的流动，甚至可以控制单个液滴[75]。微液滴式芯片也是一种常用的微流体结晶器，它是以液滴作为结晶过程的反应器，可以产生更加显著的空间效应[76]。同时，微液滴型微流体可以产生球状的液滴，常用于制备球形晶体或者微胶囊的制备。
随着微流体装置的进一步发展，各种新颖的微流体结晶装置被不断开发出来。如图 16(a)和图 16(b)所示，采用2级和3级同轴流动型结构时可以分别制备单层和多层球形颗粒[77, 78]。结构复杂微流体芯片，因尺寸较小，存在难加工的问题。Jiang采用3D打印技术，可以直接构造出含有5个平行单元的液滴形成装置[如图 16(c)所示]，而该微流体芯片却只有1个硬币的大小[79]。因此，随着3D打印技术和光刻技术的发展，更加复杂的芯片可以制备出来，微流体结晶器将会迎来进一步的发展。
不同的管式结晶器适应不同的产品和结晶条件，其各自的优缺点如表 2所示。
| 连续结晶器类型 | 优点 | 缺点 |
| 平推流结晶器 | 1.轴向混合程度较小，停留时分布较窄，产品一致性较好 2.设备较其他管式结晶器结构简单 3.更适宜于较快动力学的结晶过程 |
1.更容易发生管道堵塞和结垢现象 2.为提高传热或传质效果，导致管道较长 |
| 震荡挡板结晶器 | 1.可在低速下操作 2.存在涡流运动，具有强化混合的作用 3.管长相对较小 |
1.需安装周期性挡板和震荡所需的装置 2.复杂的混合方法增加过程设计和建模的复杂性 |
| 段塞流结晶器 | 1.液体被气体分隔成无数个微型结晶器，有利于结晶过程的强化 2.晶体更加完整，不易破碎 |
1.需加入惰性气体，增加成本 2.操作变量较多，增加了操作难度 |
| 盘绕换流结晶器 | 1.可形成Dean涡流，强化混合 2.设备构造简单，可通过管道弯曲次数，实现对产品粒度的控制 |
1.容易在弯曲部位发生堵塞和结垢 2.目前缺少理论模型指导 |
| 泰勒-库埃特结晶器 | 1.形成径向的泰勒涡流，有利于强化混合 2.不易发生管道堵塞和结垢，并易于清洗 |
1.需达到较高的旋转速度方可形成稳定的泰勒涡流，增加了能耗 2.晶体在滚动过程中易发生团聚现象 |
| 微流体管式结晶器 | 1.能耗低、能够严格控制过饱和度 2.比表面积大，增强了流体的传质和传热效率 3.存在空间效应和界面效应，提高异相成核效率 |
1.规模小 2.对微流控芯片要求较高 3.微流控芯片已发生堵塞和结垢 |
堵塞和结垢是管式结晶器普遍存在的问题，会增加流体阻力和热阻，甚至导致系统停车，造成该问题的主要原因有以下几种[80]：(1)管式结晶器在高过饱和度下，容易产生大量细晶，细小的晶体在管壁处不断沉积结垢，造成管道堵塞。(2)在低过饱度下，溶质分子也能够在管壁处发生异相成核，从而造成结垢。(3)当管式结晶器中混合强度不足时，有利于粒度分布不均的晶体出现和沉积，容易造成结垢和堵塞。(4)根据流体力学可知，管壁处流体的速度非常小，这更有利于结垢和堵塞发生。(5)晶体与管壁之间存在相互作用，可不断吸附溶质，从而在管壁处沉积，这与管道的表面能、润湿性和粗糙度有直接关系。
解决管道结垢和堵塞的方法也有很多，例如以下方法：(1)增加流速，使晶体一直保持悬浮状态，从而将晶体随着溶剂的流动而顺利排出。(2)采用流体混合器，加强管道内的混合强度，防止存在局部混合不均，并且增加流体的扰动，防止晶体沉积。(3)添加晶种也是防止结垢和堵塞的一种策略，晶种的加入可以有效降低体系的过饱和度，并且可以产生颗粒较大的晶体。(4)采用超声设备，晶体在超声的作用下，可以有效防止晶体在管道壁不断沉积。并且，超声在一定程度上还可以起到清洗污垢的作用。(5)添加额外的溶剂或添加剂，额外的溶剂可以起到稀释晶浆密度的作用，而添加剂可以降低流动相与管壁的润湿性。(6)采用振荡挡板流结晶器，该结晶器在强化传热和传质方面具有较大的优势。并且可以防止细晶在管道内的沉积，有效避免了管道的堵塞和结垢。
如图 17(a)和图 17(b)所示，Nikil通过将平推流改变为段塞流、加入多孔生物活性玻璃作为成核剂和加入疏水剂减少水相在管壁上的润湿性等措施，成功抑制了碳酸钙在管道中的结垢[81]。Su以甘氨酸作为模型化合物，采用分子动力学模拟的方法研究了毫升级管式结晶器中的结垢机理[如图 17(a)和图 17(b)所示]，考察了晶体与不同管材的相互作用能和管壁的粗糙度对结垢过程的影响[82]。另外，作者又通过实验的方法进行了进一步验证了该机理，发现不同管材料的堵塞趋势为：钢>硅橡胶>聚偏二氯乙烯>聚四氟乙烯>玻璃。结垢和堵塞是多种因素造成的结果，在防止管道结垢和堵塞时应综合考虑各个因素的影响。
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| 图 17 (a) 碳酸钙在平推流中结垢状况；(b)碳酸钙在段塞流中结垢状况；(c)甘氨酸与不同管壁之间的相互作用模拟前; (d)甘氨酸与不同管壁之间的相互作模拟后[81, 82] Fig.17 (a) Calcium carbonate scaling in plug flow; (b) Calcium carbonate scaling in slug flow; (c) Interaction between glycine and different pipe walls before simulation; (d) Interaction between glycine and different pipe walls after simulation[81, 82] |
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近年来，一些辅助技术，例如过程分析技术和超声技术已被广泛应用于连续管式结晶器中，有效提高了连续管式结晶器的使用效果。以下将对几种常见的辅助连续管式结晶技术进行介绍与分析。
4.1 过程分析技术过程分析技术(Process analytical technology，PAT)是指通过对工艺参数的实时监控、分析和控制，确保最终产品的质量和工艺的可靠性[83]。近年来，基于图像、光谱、声信号和电信号的多种PAT工具已广泛应用于结晶过程的在线监控，如全聚焦光谱反射测量技术(FBRM)、衰减全反射傅里叶红外光谱(ATR-FTIR)、拉曼光谱和颗粒可视化测量技术(PVM)等[84]。目前，大部分医药企业已开始从间歇式生产慢慢向连续生产过渡，过程分析技术可以帮助科研工作者们更加深入地研究连续结晶过程机理。FBRM是研究结晶过程最常用的一种工具，它工作原理是通过接收激光束接触粒子产生的反射信号，并计算激光束穿过粒子的时间，以此获得弦长分布，再根据弦长的分布计算得到粒径分布和颗粒数。Acevedo利用FBRM监测卡马西平冷却结晶实验，验证了FBRM基于弦长分布模型预测粒径分布的准确性，并且发现搅拌速度和浓度对FBRM统计数据的准确性是有影响的[85]。在此基础上，作者基于理论方法和经验方法开发了2个数学模型，将弦长分布与晶体尺寸分布相关联，提高了准确性。Hao等采用拉曼光谱研究了5-呋喃西林的溶剂介导转晶过程，探明了3种晶型之间的转化关系[86]。ATR-FTIR可以准确监测溶液中API的浓度，它的一大优点就是可以原位测定、实时跟踪，这对某些物质的物理或化学变化、动力学过程及机理的研究非常有利[87]。Nagy采用连续振荡挡板结晶器制备球形晶体的过程中，使用ATR-FTIR，并结合FBRM对苯甲酸球形聚结过程进行监测，深入研究了球形结晶过程[88]。拉曼光谱作为一个开发完备的技术，已经被用于鉴定不同晶型的区别，测定溶液介导的晶型转变、溶液浓度以及固体混合物中该晶型的比例[89]。Hao等将拉曼光谱与FBRM结合研究了D-甘露醇在水溶液中多种晶核自发形成过程，探明了不同晶核形成的有利条件[90]。PVM是一种高分辨率原位视频显微镜，它可以实时监测晶体生长、聚结、油析甚至晶型转变等过程[91, 92]。Zhou等利用在线PVM研究了肌肽在溶析结晶中自组装成球过程，能够直观检测球形晶体的自组装过程，有力地说明了自组装成球的机理[93]。将PVM结合拉曼光谱和FBRM，基于图像的追踪可以有助于监测和控制晶型、大小和形状[94]。同时，为了获得更为丰富的信息，科研人员试图开发高质量的探测器以及监测和控制方法，例如将医学诊断中的内窥镜技术应用到结晶过程探测中，获得更为丰富的信息，如颗粒的颜色、透明度、形状和大小[95]。总之，随着PAT技术的发展和应用，对连续管式结晶过程的开发具有重要的指导意义。
4.2 超声技术目前，超声技术已用于许多领域，包括医学诊断、表面清洁、废水处理和食品工业[96, 97]。在其它新领域也有较多应用，例如非晶态和纳米结构材料的制备[98]。超声辅助结晶技术是一种易于使用和控制的技术，并且可以获得具有理想尺寸、形状和晶型的产品[99]。因此，在药物结晶过程，使用超声辅助结晶已引起了研究人员的强烈兴趣。超声是一种强化结晶过程的方式，它可以有效促进成核，减小介稳区宽度，缩短诱导时间[100]。Mao等研究了溶菌酶的超声辅助结晶过程，发现超声波可以降低溶菌酶晶核形成的能垒，从而加速溶菌酶成核。[101]另外，作者详细研究了超声对诱导时间、亚稳区宽度、晶体尺寸和形貌的影响，发现通过超声加速成核，可以诱导蛋白质晶体在较低的过饱和度下生长，并防止微晶的聚结。因此，超声辅助结晶是一种强化蛋白质类药物结晶过程的有效策略。目前，用于连续结晶的超声设备主要有2种：(1)超声水浴，使用方便，可以防止金属设备与溶液直接接触，从而降低存在金属污染的风险和局部温度过高引起的热降解。(2)超声探头，超声强度高且可调节，有多种形式的探头可供选择。Furuta等采用超声技术，有效避免了连续管式结晶器在结晶过程容易发生的堵塞和结垢，并且在超声的辅助下，即便在高过饱度下也可稳定运行[102]。Kuhn采用超声辅助结晶技术用于连续生产阿司匹林，设备如图 18(a)所示[103]。在超声的作用下促进了晶体成核，最终得到粒径分布较窄的产品。超声辅助结晶还可用于多晶型的筛选，Hussain采用如图 18(b)所示的超声辅助结晶装置生产邻氨基苯甲酸晶体，实验发现在超声辅助情况下可以获得亚稳态的邻氨基苯甲酸晶体，其产率也较无超声辅助情况有所提高[104]。超声的引入还可以增强溶液的混合，增加粒子间碰撞，从而防止团聚体的形成。Cheng等研究了不同超声功率和超声时间下头孢替唑钠的超声结晶过程，提出了团聚体在超声作用下的解离机制图[18(c)][105]。当将超声波引入溶液时，会产生空化现象，即气泡的形成、生长和破裂。空化气泡更加偏向附着在粒径较大的团聚体上，而附着的空化气泡，一方面可以抑制微晶的附着，另一方面，空化气泡的坍塌释放冲击波能够将团聚体分裂成更小的颗粒。因此，超声辅助结晶能够有效抑制团聚体的形成。总之，超声在连续结晶过程中强化结晶、防止堵塞和结垢方面具有重要的作用。
连续结晶可以解决目前间歇式结晶过程中存在的问题，并且通过优化各操作参数可以控制晶体性质和降低生产成本。连续管式结晶器具有以下优点：(1)最终得到的产品一致性高，粒度分布窄；(2)停留时间短，生产效率高；(3)可实现大规模连续生产；(4)设备占地面积小，能耗费用低，有利于节能降耗。但管道堵塞和结垢仍是目前管式结晶器所面临的重要问题。将过程分析技术、超声技术以及各式各样的强化混合装置用于连续管式结晶器，有利于促进管式的稳定运行，这也是研究和改进管式结晶器的一个重要方向。另外，连续管式结晶过程中的细晶消除策略(过滤、添加晶种和温度循环)也是强化连续管式结晶过程的重要一环。未来更先进的控制技术(例如神经网络与智能控制)的应用，可以加强对连续管式结晶过程的控制。建立预测连续管式结晶过程中晶体成核、生长以及管道堵塞和结垢模型，也有利于对连续管式结晶过程的控制。另外，还可耦合其它类型的结晶器，并利用多相流体力学增强混合，设计新型的连续管式结晶器。因此，随着对连续管式结晶过程的深入研究，连续管式结晶必将在未来得到进一步扩展和更广泛的应用。
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