2022, Vol. 39
2. 武汉科技大学化学与化工学院, 武汉 430081
2. School of Chemistry and Chemical Engineering, Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430081, China
结晶是一种重要的分离纯化工艺，是化工、制药、轻工等工业生产常用的精制技术，可从均相溶液中获得一定形状和尺寸的晶体产品[1]。结晶主要包括晶体成核与晶体生长2个步骤。目前，晶体成核理论主要包括经典成核理论[2]和两步成核理论[3]。关于结晶的基础理论研究主要集中于简单易操作的体系，例如，发生在溶液体系中光滑表面的晶体成核。然而，在真实工业生产中，结晶发生在理想环境中的概率很小，大部分晶体在局限空间内进行成核与生长。目前，局限空间内的结晶广泛应用于各个领域，如药物、蛋白质、纳米材料和生物矿化等[4, 5]。
限域空间结晶是将系统的维度限制在不同的方向上来改变结晶的动力学或热力学。例如，纳米级多孔材料通过调节孔隙尺寸实现非均相成核结晶的控制。当多晶型药物在局限空间内结晶时，会表现出与在普通溶液中不同的结晶行为，通过调节局限空间尺寸接近临界晶核尺寸，可以实现药物晶型的控制[6-8]。聚合物在局限空间结晶时，由于空间效应，聚合物分子和链组织结构会发生相应变化，导致晶体自身的物理性质发生改变[9, 10]。因此，在局限空间内调节纳米孔道可以控制晶体的形状、大小和结构等，从而筛选理想的晶型，这为许多高性能材料(功能弹性体[11]、气阻膜[12]及纳米层状膜[9]等) 的发展奠定了坚实的基础。
本研究主要聚焦于限域空间的晶体成核理论、限域结晶过程以及限域空间对结晶过程的影响，具体包括成核速率、晶型、晶体尺寸、晶体形貌和取向。同时，探究了不同限域空间基质，包括球形微滴、聚合物嵌段共聚物、楔型物质、多孔玻璃和阳极氧化铝等对结晶过程的影响规律。
1 经典成核理论结晶是指物质以晶体的状态从气相、液相或固相中析出的过程，主要包括成核与生长2个步骤[13]。其中，经典成核理论是最简单、应用最广泛的描述晶体成核过程的理论。该理论认为在晶体生长的最初阶段，小分子团簇的形成伴随着成核自由能(ΔGcryst) 的改变，包含体积自由能(ΔGV) 和表面自由能(ΔGs)。溶液中发生液-固相转变时，ΔGV表示原子(或分子) 间相互作用的变化；ΔGs表示晶核与周围介质之间的相互作用。对于一个理想的球形晶核，体系自由能的变化可以通过式(1) 进行计算[14]
| $ \Delta G_{\mathrm{cryst}}=\frac{4}{3} \pi r^3 \Delta G_{\mathrm{V}}+4 \pi r^2 \gamma $ | (1) |
式(1) 中：r为晶核半径；γ为界面自由能；4πr2γ为表面自由能；ΔGs为表面自由能；ΔGcryst为成核自由能。ΔGcryst最大时对应的晶核大小为“临界核rc”，如公式(2)所示[4]。晶核尺寸与实验条件相关(过饱和度、温度等)，当晶核尺寸小于rc时会自发溶解，而大于rc时自发生长[14]。临界晶核尺寸很小，类似于限制空间基质中的纳米晶体尺寸，此时，限制空间晶体的热力学稳定性和相转化行为依赖于孔径尺寸变化。另外，当化合物有多种晶型时，不同晶型之间存在竞争，晶型的能量差异决定了结晶的最终结果。
| $ r_{\mathrm{c}}=\frac{2 \gamma V_{\mathrm{m}}}{\Delta \mu}=\frac{2 \gamma V_{\mathrm{m}}}{k T \ln S} $ | (2) |
式(2)中：rc为临界核半径；γ为界面自由能；Vm为晶体体积；Δμ为溶液中分子与晶体中分子之间的化学势差；S为过饱和度。
2 限域对结晶的影响在普通结晶过程中，一般通过改变结晶条件(温度、pH值、溶剂、过饱和度和添加剂等) 调控多晶型的产生。然而，在限域空间内，限域基质的表面性能、表面形貌对晶体的成核、生长、转化也会产生重要的作用[15, 16]。另外，溶质与介质之间的界面能对晶体的生长也产生重要影响[17-19]。
2.1 晶体生长取向限域空间体系有利于控制纳米晶体生长取向，在各向异性环境中，结构不同的化合物晶体生长择优取向，这种现象主要表现在纳米圆柱孔中[20]。例如，在一定孔径范围内，平行于孔轴方向的晶体快速生长，其它取向的晶体生长出现滞后现象[4]。当纳米材料的孔径远大于纳米晶体的临界尺寸时，促进晶体沿孔隙方向生长，且晶体的生长方向会发生偏移(如由一维生长转化为二维生长)。另外，当孔径尺寸和纳米晶体尺寸接近时，纳米晶体的体积在临界体积范围内，晶体主要沿着轴取向方向生长。当限域基质的几何形状不同时，也会影响纳米晶体的生长取向。Hamilton等[21]研究了甘氨酸在多孔聚苯乙烯-聚(二甲基丙烯酰胺)单体(p-PS-PDMA)的一维孔隙中的生长过程，并探究了外消旋混合物添加剂对晶体生长方向的影响。如图 1所示，β-甘氨酸晶体在受到纳米尺度约束时，其快速生长方向与孔隙方向一致。由于对映体手性助剂与晶体相互作用的部位不同，当添加不同数量的对映体手性助剂时，它们对晶体生长方向产生不同的效果。临界尺寸效应和表面能的综合作用限制了晶体优势生长方向，当晶核的快速生长轴不受孔壁的阻碍时，晶核更容易达到临界尺寸。Nakagawa等[22]分析了在不同直径的纳米圆柱体内，聚ε-己内酯(PCL)嵌段和PCL均聚物的晶体生长取向与圆柱直径变化的关系。如图 2所示，纳米圆柱体的直径对结晶行为和晶体生长取向有显著影响，PCL晶体在D=13 nm的圆柱中，晶体主要沿平行于中心轴的b轴生长，而在直径较大(D=17.9 nm) 的纳米柱中，晶体(110) 面垂直于中心轴方向。Steinhart等[23]讨论了聚偏氟乙烯(PVDF) 自组装结晶，发现在独立的纳米结构中平行于孔轴方向的片状晶体快速沿孔隙生长，然而，其它取向的晶体生长被抑制。在模板表面形成球晶时，球晶撞击模板的方向是球晶表面片状晶体的主要生长方向。研究表明，在纳米孔结构中，晶体成核的随机取向和晶体生长过程中的动力学选择机制影响了晶体生长取向分布，成核位点位于孔隙结构中时，由于竞争效应，晶体主要沿平行于孔轴的方向生长。
限域基质的孔隙大小和分散程度对纳米晶体的生长取向至关重要，在孔隙不同的纳米圆柱中，晶体的生长模式会产生差异，导致晶体的结晶状态和物理性能不同。此外，特定的孔隙大小有利于多晶型晶体的选择性生长，例如，制备药物的特定晶型时，可以选择特定范围内的孔径材料和添加剂促进晶型的生长。同时，当晶体不受孔壁表面化学和孔径大小影响时，沿着孔隙方向的晶体先达到临界晶核快速生长。
2.2 成核速率由于晶体的成核位点无法准确判断，直接研究临界成核过程非常困难，所以，可以通过实验测量成核速率判定晶体成核的过程。根据经典成核理论，成核速率与成核的能量势垒、过饱和度密切相关。然而，由于限域空间体积小，成核位点少以及外界杂质对结晶过程的影响小，导致限制空间结晶的成核速率低于普通结晶[4]。Banpea等[24]用偏光显微镜和差示扫描量热法研究了聚乙二醇(PEG)在聚乳酸(PLLA)球晶中的限域结晶过程。在180~127~45 ℃条件时，制备了PLLA/PEG共混样品，研究发现，由于PLLA/PEG混合样品中PEG的冻结温度(Tf) 降低，同时，在127 ℃时，PLLA/PEG混合物的非晶相中PLLA含量降低，使PEG在PLLA球晶内结晶。与PEG普通结晶相比，限制空间结晶诱导期增加，结晶速率明显下降，结晶度增加。Nojima等[25]研究了聚(δ-戊内酯)(PVL)均聚物被限制在聚苯乙烯(PS) 基质中的结晶行为，如图 3所示。研究表明，PVL嵌段比纳米限域内均聚物结晶速率快好几个数量级。Clara等[26]研究了亚铁氰化钾[K4Fe(CN)6(KFC)]在孔径分别为8、48和362 nm的可控孔玻璃(CPG) 中的析出过程，结果发现在CPG的3种孔隙中都可以看到亚稳相无水KFC的存在，然后三水合物K4Fe(CN)6·3H2O (KFCT) 缓慢转变为亚稳态四方多面体，最后，转变为热力学稳定的单斜晶型KFCT。在限制空间内，CPG孔径越小结晶速度越慢，KFC转变为KFCT的速度比普通结晶过程降低了几个数量级。限制空间结晶和普通结晶不同的结晶路径有利于研究结晶过程的相转化行为以及多晶型变化的研究。同时，聚合物形成的球晶封闭空间应用也比较广泛，如为药物口服制剂提供特定载体以及不稳定相晶体的制备等。但是，当限域空间增大到一定程度时，结晶的动力学行为和热力学行为与普通结晶过程一致，所以限域空间基质的选择也特别重要。另外，CPG孔径越小结晶速度越慢，在限制空间内发生的结晶过程对无机物的分离提纯具有重要意义，可以利用CPG控制无机固体之间的相转化过程。
在限制空间结晶时，由于限制空间内的结构和环境不同，以及晶核与周围介质相互作用的界面能不同，导致了限制空间内晶体的熔点和熔化焓与普通晶体存在很大差异。其中，限制空间内晶体熔点高于(低于) 普通晶体，和纳米晶体与周围介质之间的界面能相关。例如，Zhang等[27]分析了铅镶嵌在锌和铝基质中的结晶过程，铅纳米晶体比周围铝和锌基质的表面能高，铅的熔点随着孔径尺寸的减小而升高。然而，大多数物质对于限制空间孔径尺寸的变化更敏感，当孔径减小时，表面-体积比增加，纳米晶体的熔点降低。Hamilton等[28]研究了β-甘氨酸限制在亲水性的纳米孔CPG和多孔的聚苯乙烯-聚(二甲基丙烯酰胺) (p-PS-PDMA) 单体中，如图 4所示。通过TG分析发现，甘氨酸的亚稳态形式(β-甘氨酸) 限制在纳米空间时表现为稳定形态，且发现随着限制孔径尺寸减小，熔点显著降低[29]。Woo等[30]讨论了单分散线性聚乙烯(PE) 在纳米多孔氧化铝中的结晶行为，研究表明，随着圆柱孔直径减小，聚乙烯结晶的热力学行为发生了显著变化。当阳极氧化铝(AAO) 孔径逐渐减小时，聚乙烯由异相成核转变为均相成核，放热峰的温度明显降低，且低于普通聚乙烯结晶温度。限制空间内纳米晶体的生长主要由成核控制，均相成核过程不受外界粒子的干扰，需要更大的临界尺寸，所以，PE熔点比较大。Dwyer等[31]研究了非诺贝特在不同孔径的CPG中结晶，分析了晶体熔点与CPG孔径的关系，CPG孔径减小时，熔点温度降低并出现向左移动的尖锐的吸热峰，该方法有效的控制了药物晶型的转化。因此，非诺贝特口服剂型药物负载在多孔的生物相容性载药材料基质中有助于增强水溶性原料药的溶解能力。另外，研究人员还发现在有限的纳米孔环境中，可以防止药物二次成核和生长，局部药物浓度升高，甚至过饱和，导致药物渗透率增加、净吸收程度增大[32]。限域空间内纳米晶体的熔点变化依赖于限域基质的尺寸、模型，在不同直径的CPG限制空间内，纳米晶体的熔点与孔径大小呈线性关系。同时，限域基质的温度应当高于其中的纳米晶体的温度，导致纳米晶体中原子/分子发生热振动，纳米孔隙中的结晶状态由有序转变为无序，晶体的热力学稳定性降低。
在限制空间结晶过程中，由于纳米晶体的持续生长，溶液的浓度和限制空间的表面-体积比发生变化，空间内形成新相团簇，结晶行为发生改变[33]。根据经典成核理论，新相的稳定性与临界团簇的大小相关，新相团簇与临界团簇尺寸相同时，新相在限制空间稳定存在。纳米晶体中某一特定相的热力学稳定性不仅取决于体积自由能，还取决于表面(界面) 自由能，它们之间的相互作用与成核过程有关。另外，在限制空间内，相稳定性与限制空间的体积有关，限制空间的小体积提高了亚稳晶型的稳定型，限制了稳定晶型的生长[34]。Juramy等[35]研究了甘氨酸在附着TEMPO (2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物) 自由基的介孔SBA-15硅材料的纳米孔(7~8 nm) 中的结晶过程，如图 5所示。利用动态核极化(DNP) 增强核磁共振波谱(NMR) 实验可以观察到甘氨酸的亚稳态β相在普通结晶条件下仅短暂存在，但是，在介孔SBA-15硅纳米限域材料中可以稳定存在200多天，纳米级孔隙促进了亚稳态晶型的形成和稳定。Duran等[36]分析了等规聚丙烯被限制在阳极氧化铝(AAO) 的纳米孔中的结晶过程，发现当将等规聚丙烯浸入孔径大于65 nm的AAO纳米棒时为异相成核，小于65 nm时晶体主要为均相成核。这是因为孔径小于20 nm时，孔对晶体成核为强约束，晶体的表面能大于固有的能量，成核被抑制。Mi等[37]研究了AAO模板中聚丁烯己二酸(PBA) 纳米管的结晶、取向和相变行为。由于AAO空间限制，β相转化为α相的速率减慢，同时PBA在AAO模板中快速升温时，少部分的β-晶体转化为α-晶体，大部分β-晶体直接熔化在模板中，通过对晶体热力学行为测定，发现PBA的晶体结构变化与温度密切相关。
在限制空间结晶时，由于纳米晶体的成核、生长、取向被影响，导致晶体的理化性质发生一系列的变化，例如，限域基质内聚合物的结晶度小幅度降低[38]，导致聚合物材料的机械强度、电学性能和热性质改变。此外，将晶体限制在已知范围的多孔基质中可以解决颗粒尺寸分布的问题[31]。
2.5 多晶型多晶型是指化学组成相同的物质，在不同的物理化学条件下，能结晶生成2种或多种不同结构的晶体的现象[39, 40]，即同一化合物采用多种晶体堆积方式形成的不同晶体结构[41]。根据Ostwald阶段规则，多晶型结晶过程中，不稳定晶型先出现，然后，亚稳晶型慢慢转化为稳定晶型[42, 43]，但在限制空间中，一部分亚稳晶型可以稳定存在。另外，在限制空间内，孔径尺寸接近临界核尺寸(通常是纳米级) 时可以通过调节孔隙大小进行多晶型的调控。例如，利用不同孔径尺寸的材料可以制备临界核大小不同的多晶型晶体[44]，同时，纳米孔材料的内表面积增大时，孔壁上的非均相形核也可以调控晶体的晶型。Ha等[45]研究发现，7.5 nm孔径的CPG中形成的C7 (庚二酸) 纳米晶体，在2θ=13.6°、19.6°、21.9°和25.3°出现新的衍射峰，这表明有新晶型的生成。23 nm CPG中嵌入的熔体冷却产生δ-C7或α-C7，而在55 nm CPG中只观察到α-C7晶型。在普通结晶过程中，只有部分C7从α-C7转化为β-C7。进一步分析表明，随着孔径尺寸的变化，C7几种晶型之间相互转化的方式也发生改变，在强纳米约束时，形成新晶型，且晶体的稳定性改变。药物溶液通过纳米孔隙限制时，局部区域的浓度增大而诱发结晶[46]，例如，对乙酰氨基酚在普通结晶过程只形成晶型Ⅱ，而晶型Ⅲ不稳定，只有在特定条件下才会出现(例如，对乙酰氨基酚被限制在玻璃板之间或玻璃毛细血管中)。Beiner等[47]将对乙酰氨基酚熔体渗透到直径分别为22、43、60和103 nm的CPG中，结果表明，当结晶温度TC < 100 ℃，CPG直径d < 60 nm时，对乙酰氨基酚主要是晶型Ⅲ；当d>60 nm时，晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的形成主要由TC控制。对乙酰氨基酚晶型Ⅱ和晶型Ⅲ相互之间的转化受结晶热力学和动力学的影响，在普通结晶过程中晶型Ⅱ转化为晶型Ⅲ的动力学被阻碍。Cheng等[48]研究了硝苯地平(NIF) 在不同孔径中的融熔结晶行为，对比了NIF在9种不同孔径的CPG和普通结晶过程的变化。当CPG孔径小于12 nm时，以10 K·min-1的速度冷却再加热，DSC谱图中没有出现冷结晶和熔融现象。在相同热处理条件下，孔径较大和普通结晶时，NIF有明显的冷结晶和熔融峰。当NIF限制在纳米尺度时，冷结晶峰和熔化峰不受热条件改变的影响，小孔径尺寸对NIF的结晶有抑制作用，阻碍了新晶型的出现.在限制空间基质中，纳米晶体成核的初期被抑制，晶体出现选择性生长，不同种类的限制空间创造了有利于亚稳晶型的生长环境，为多晶型的调控开辟了一条新途径。
在分子水平上研究药物化合物的结晶行为，对药物无定形体系的形成至关重要。限制空间内调控药物多晶型是一项具有挑战性的工作，因此，建立有效的药物多晶型筛选方法是迫切的[49, 50]。目前，关于APIs在纳米多孔介质范围内结晶的研究很少，纳米多孔及生物相容性的结晶体系是一种简单、高效、稳定和获得亚稳态晶型的策略，在药物结晶中可以使下一代药物具有更好的释放特性。
3 限域空间的种类 3.1 纳米孔基质中的结晶圆柱形纳米孔排列有序、单分散程度高，同时，孔隙内的限制效应和溶质与限制空间基质之间的相互作用，会导致纳米晶体的成核、生长发生变化。例如，CPGs是一种热稳定性好的二氧化硅材料、孔径均匀、孔隙率大、结构呈海绵状[51]。CPGs的平均孔径从3 nm到数百纳米，极小的孔隙尺寸有利于限制空间内纳米晶体的研究。另外，CPGs弯曲的孔隙表现出广泛的尺寸分布，纳米晶体的熔点会发生显著变化。同时，交叉孔隙增大了限制空间的局部体积，增加了尺寸分布宽度[14]。最后，CPGs中的孔隙是随机取向的，晶体的成核位点不确定，因此，对于探究纳米晶体的具体成核过程的细节研究还存在许多不足。
AAO通过电化学阳极氧化过程制备，其孔径尺寸范围很宽(15~400 nm)，有利于监测纳米晶体的结晶行为，同时AAO分离程度高、单分散性好，可以作为限制空间结晶的理想材料[52]。此外，与CPG和嵌段共聚物相比，AAO具有高热稳定性和强机械性，为限制空间结晶提供了一个封闭性优良的约束场[53]。当聚合物局限于刚性纳米孔阳极氧化铝(AAO) 模板中时，随着孔径的减小，结晶行为会发生显著的变化，包括成核机制、晶体取向、结晶动力学和多晶型转变等[54]。例如，Shi等[55]研究了AAO模板约束时聚丁烯-1 (PB-1)熔融、结晶、取向的过程。当不同孔径尺寸约束PB-1结晶时，由于AAO模板的约束，成核概率降低，AAO模板与PB-1的热匹配系数不同产生较大的内应力，晶型的转化速率降低。另外，在限制空间结晶主要由表面约束和非均相成核引起，为了进一步研究表面效应对限制空间的结晶影响，Kim等[56]利用聚二甲基硅氧烷接枝的方法对原始纳米多孔氧化铝进行表面改性，使其具有较低的表面能。研究表明，表面改性的纳米多孔氧化铝在高温时对C41结晶有抑制作用，而在低温时对结晶有增强作用，同时，表面效应对结晶过程也产生较大的影响。
嵌段共聚物是指将2种或2种以上性质不同的聚合物链端连在一起制备而成的一种特殊聚合物，包括二嵌段、三嵌段和更高的多嵌段共聚物以及支链和星形结构的物质[57, 58]。嵌段共聚物可以通过微相分离自组装成具有纳米级周期性、连续的圆柱形纳米孔结构，通过改变嵌段共聚物的组成或不同嵌段之间的分离强度来控制其结构[59]。聚合物晶体的厚度通常为几十纳米，与微相分离形成的微尺寸相当。因此，经常用嵌段共聚物形成的限制环境研究聚合物的约束结晶[20, 22]。在嵌段共聚物基质中，通过调节孔径和孔壁的组成，以及纳米孔的尺寸分布和孔结构的整齐程度，扩展了嵌入材料的研究范围。He等[60]分析了聚亚甲基-嵌段-聚丙烯酸二嵌段共聚物(PM-b-PAA, M93A94) 在聚乙烯多胺(PPA) 影响下的聚集和结晶行为。当改变BCP/PPA的物质的量之比时，嵌段共聚物(BCP)可以形成一系列尺寸不同的形态，从球状、带状到片状。在混合体系中，PPA与PM-b-PAA相互作用形成氢键(或离子键) 和三维水凝胶网络结构分别对嵌段共聚物施加化学和物理约束，抑制了PM嵌段结晶。
限域基质的选择与纳米晶体的自身性质和结构相关，例如，限域空间中药物分子的多晶型研究以无机材料CPG为主，通过选择孔隙大小不同的基质时，纳米晶体呈现选择性成核，有利于药物多晶型的调控。但是，嵌段聚合物基质主要用于聚合物结晶研究，其关于药物等其它材料约束结晶机理尚不明确，此方面的研究也较少。
3.2 微滴结晶普通结晶与微滴结晶存在许多差异，例如，在微滴中，由于成核初期体积和液滴数量的限制，微滴中形成的晶体比普通晶体小，且微滴的大小在纳米晶体成核研究中也起着关键作用[61]。然而，它们也有相似之处，微滴中晶体的成核速率与普通结晶速率相似，过饱和率越高，成核速率越高，当过饱和度一定时，界面能越小成核速率越高[4]。微滴结晶是限制空间应用最广泛的体系，在药物研发、天然产物化学和有机合成化学等领域广泛应用。Ou等[62]提出从熔融微滴中快速生长灰黄霉素(GSF) 单晶的策略，以晶型Ⅲ样品为母体培养多晶，将少量样品在高温熔化形成单一的熔体微滴，将晶种保留在熔体中快速生长出晶型Ⅲ，如图 6(a)。微滴有效的抑制了晶型Ⅰ的成核，快速得到了GSF晶型Ⅲ，如图 6 (c)。另外，微流体技术是探索蛋白质晶体成核和生长的主要技术，Maeki等[63]分析了基于微滴的微流体控制蛋白质结晶，微滴的体积和扩散程度对纳米晶体的成核和生长行为有显著影响，如图 7所示。通过经典成核理论计算发现微滴的体积减小，溶菌酶纳米晶体的成核速率会降低。同时，在体积比较大的微滴中，奇异果甜蛋白由于一次成核之后，晶体周围溶液的过饱和度降低，远离晶体的溶液保持高过饱和度，因此，在此范围内发生二次成核。
在结晶过程中，基质表面在液相-固相之间的转化起着至关重要的作用。同样地，在限制空间结晶内，限域基质的形貌对纳米晶体的成核和生长过程也有显著影响。当限域基质的几何形状不同时，也会影响晶体生长取向[64]。例如，在纳米孔隙中通过几何约束进一步增强了溶质在靠近表面区域的取向顺序，这有利于在成核过程中溶质分子的重新排列。Amanda等[65]通过计算机模拟，研究了晶体在楔形槽中的结晶过程，发现晶体在楔角内的成核速率比光滑平面大。在无缺陷、无拉伸的Fcc (面心立方晶格)中，当紧密排列的平面之间的角度β=70.5°时，最密集的晶面(111) 面与楔面完全契合，晶体的成核自由能垒降低，此时，晶体的成核速率最大。然而，随着楔型角的改变，晶体呈现不同的缺陷。另外，不同晶体的固有角度不同，可以通过设定两个密集平面之间的楔型角调控晶体的晶型。限制基质的形貌角与溶质晶格夹角相似时，溶质与楔面之间的相互作用最大，成核速率最高[66]。
Diao团队[67]利用阿司匹林的成核诱导时间分析了纳米聚合物薄膜对溶液成核动力学的影响。研究表明，粗糙的球形纳米孔抑制了晶体成核过程，但相同尺寸的角状体几何结构与晶体固有晶格匹配程度高促进了晶体的生长，如图 8所示。角状孔基质促进成核时不仅是由于几何匹配效应，同时与溶质-聚合物之间的相互作用相关，几何约束增强了溶质在靠近表面区域的取向顺序，而有利的表面-溶质相互作用增加了表面溶质的浓度[68]，表面和溶质之间的分子识别导致了富集溶质层的取向顺序。楔形几何结构有助于研究角度限制的影响，由于不同的晶型具有不同的固有角度，改变楔型角度对调控晶型研究提供了一种新方法。
在限域空间内，纳米晶体成核基本遵守经典成核理论，但是，由于小体积空间限制，纳米晶体表现出与普通晶体不同的结晶行为，如晶体生长取向、熔点、成核速率以及晶型发生转变。在限域基质结晶时，由于纳米晶体择优取向性好，所以为光学纳米晶体管、光学薄膜等新材料的合成与发现提供了更佳策略，尤其对于调控药物晶型及提高药物活性方面起到了不可替代的作用。但是，在限域基质内成核位点不确定，以及现代成像技术和光谱技术的发展限制，纳米晶体的成核、生长无法实时监测，因此，发展一种新兴技术实现限域基质内纳米晶体的监测，是食品、材料、药物及炸药等行业发展的迫切需要。
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