2021, Vol. 38
癌症是当今世界死亡率最高的疾病之一[1]。目前，癌症的治疗手段主要包括3种：手术治疗、放疗和化疗[2]。其中化疗是现在最常用的癌症治疗手段[3]，常见的化疗药物有紫杉醇(paclitaxel, PTX)、多西紫杉醇(docetaxel, DTX)、阿霉素(doxorubicin, DOX)[4]等。
紫杉醇(PTX)与多西紫杉醇(DTX)广泛运用于多种癌症的治疗中，尤其是是乳腺癌，乳腺癌在各地的女性中发病率都极高[5]。紫杉醇的作用机理是使得微管蛋白聚合在一起且非常稳定，防止在正常细胞分裂的时候微管断裂，促进肿瘤细胞凋亡。但是由于它水溶性差、对机体毒性大、存在耐药性，使得它在临床的应用受到限制[6]。阿霉素(DOX)是一种广谱抗肿瘤抗生素，可通过嵌入DNA阻断核酸复制，抑制肿瘤细胞增殖，从而抑制肿瘤生长[7]。阿霉素(DOX)从血液到肿瘤组织需要克服多重生物学屏障，在血浆的药物半衰期为16.5~30.0 h, 易被网状内皮系统(RES)清除，无法长时间在体内存在[8]。阿霉素具有一定的毒性，在损伤癌细胞的同时也会对机体正常组织造成伤害，尤其是会带来心脏毒性，表现为心跳加快及心力衰竭等[9]。
基于上述传统的化疗药物缺乏特异性、会对人体产生较大毒性、缺乏对肿瘤靶向性、无法在体内稳定存在、易被机体清除且对肿瘤产生耐药性[10]等缺点，它们在临床的应用受到了限制。此外，纳米颗粒对肿瘤的有限穿透仍然是癌症纳米医学的主要挑战之一，要想获得有效的肿瘤治疗，药物必须深入肿瘤组织，以尽可能多的癌细胞为靶点。现在的研究表明，药物的疗效与药物的药效之间不形成正比，而与药物的输送方式和在体内的释放直接相关[11]，因此药物的输送成为关注的焦点。在复杂纳米颗粒靶向给药实体肿瘤的研究中，人们对获得更好的治疗效果和最小化全身毒性的纳米药物递送系统寄予厚望。与小分子药物相比，纳米颗粒具有较大的体积，这使其能够通过增强高渗透性和滞留(EPR)效应而在实体肿瘤中有效累积，具有安全性和高效性[12]。
药物递送系统(Drug delivery system，DDS)是采用多学科联合的手段将药物有效地递送到目的部位[13]，生物材料被应用于纳米给药系统已经有很长时间，各种纳米载体包括脂质体、囊泡、水溶性聚合物、胶束、高分子纳米球、树枝状分子和无机纳米材料[14]已被开发，在一定程度上改善了传统药物的缺点[15]，如：提高了生物利用度，改善了传统化疗药物的体内药动学特征，降低了药物的毒性，提高了药物到达肿瘤细胞的准确性以及延长了药物在体内的作用时间等。但药物载体遇到的生物屏障困扰也是一直难以解决的问题。最近，智能型纳米药物载体被开发出来并且成为药物递送系统的一个主流研究方向，它是将药物负载于可以对肿瘤微环境响应的纳米载体上，合成响应型纳米药物载体以解决传统药物递送面对的困境。该类纳米药物载体在未到达肿瘤部位时，有良好的缓释效果，当到达肿瘤部位，会快速释放包覆的药物，增强药物的靶向性，具有良好的可塑性[16]。
本论文主要了介绍了4种响应性纳米药物载体，分别是pH值响应性纳米药物载体、还原响应性纳米药物载体、酶响应性纳米药物载体及双重响应性纳米药物载体，并对纳米药物载体今后的发展进行了展望。
1 pH值响应性纳米药物载体肿瘤组织的微环境与正常组织存在差异，正常组织中的pH值为7.4，肿瘤组织呈弱酸性，pH值在6.8左右，肿瘤细胞内部的溶酶体及内涵体中pH值在4.5~6.3之间，表现出相对更强的酸性[17]。研究者们利用该差异设计了pH值响应性纳米药物载体。在对pH值响应的设计主要包括2种方式，一种是引入pH值敏感性聚合物，另一种是酸敏感化学键[18]。该药物载体弱的酸性、碱性基团在pH值较低的环境下可电离，部分结构发生质子化，或酸敏感连接键在弱酸性条件下断裂，引起被包埋药物的敏感释放，从而实现纳米粒子的定向输送和药物的靶向释放，以pH值变化刺激药物释放，达到提高治疗效果目的[19]。
Zhao等[20]在2013年合成了D-α-生育酚聚乙二醇(1000)-嵌段聚(β-氨基酯)(TPGS-b-PBAE)嵌段共聚物，如图 1所示，该纳米载体用来负载多西紫杉醇(DTX)，得到的纳米粒子在pH=7.4的时候是稳定的，但在弱酸性条件下(pH=5.5)聚(β-氨基酯)(PBAE)会质子化裂解，药物被快速释放。D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)是天然维生素E和聚乙二醇(1000)(PEG1000)的衍生物，它可以使得多西紫杉醇(DTX)在对药物敏感或耐药性强的肿瘤细胞积累和增加细胞毒性，在D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)和聚(β-氨基酯)(PBAE)的协同作用下，可以克服肿瘤耐药性。该纳米药物载体可以增强药物的包封率，延长在体内的循环时间，增强生物利用效率。
姜黄素(CUR)是从姜科、天南星科植物中根茎中分离出的天然化合物，它通过诱导病灶细胞凋亡及抑制各种类型的癌细胞增殖，从而实现抗炎症、抗氧化及抗肿瘤作用。Rashidzadeh等[21]在2020年设计了一种聚合物-姜黄素偶联物用来负载姜黄素。该偶联物是利用(MPEG)m-GP(NH2)n-(MPEG)m嵌段共聚物与姜黄素通过酯化反应，利用薄层色谱法监控反应进程合成的。利用透析法纯化反应产物后通过核磁共振谱图确证聚合物-姜黄素偶联物的成功合成。该偶联物响应pH值的原理是因为(MPEG)m-GP(NH2)n-(MPEG)m嵌段共聚物的侧胺基与姜黄素的羰基通过席夫碱反应生成亚胺键，亚胺键是一种酸敏感化学碱，在肿瘤内部的弱酸性环境下，亚胺键会断裂，释放出姜黄素。通过表征，该偶联物显示出较低毒性，为姜黄素在纳米药物载体方面的运用提供了一种新的思路。
Yan等[22]在同年将Bcl-2 siRNA和前药组成了GA-CS-PEI-HBA-DOX@DOX纳米胶束，设计了一种可以同时递送2种药物的酸响应性纳米药物载体。Bcl-2是小干扰RNA(siRNA)的一种，可以靶向Bcl-2基因，抑制Bcl-2蛋白的合成，从而抑制细胞凋亡，将其与化疗药物联用，可以提高癌症治疗效果。4-肼基-苯甲酸(HBA)与阿霉素(DOX)之间通过腙键连接，腙键是一种酸敏感化学键，它对肿瘤细胞内外环境的酸度变化非常敏感，在弱酸性条件下，腙键断裂，释放出药物。胶束中有肝癌细胞的靶向配体甘草次酸(GA)，它会与肝癌细胞表面的甘草次酸(GA)受体特异性结合，提高载体对细胞的主动靶向性。该纳米载体为化疗药物与小干扰RNA(siRNA)联合运用于一种制剂中提供了一种新的思路，有利于药物传递系统的发展，该组合有很大的临床应用潜能。
本课题组[23]在2018年开发了一种新型的智能酸敏感型纳米药物载体，将合成的PLA-mPEG2000聚合物与TPGS3350-PHis-Folate聚合物通过纳米沉淀法合成纳米粒子用来负载多西紫杉醇(DTX)。其中，聚乙二醇(PEG)链可以延长体内循环时间，在正常生理条件下，靶向叶酸分子可以隐藏在PLA-mPEG2000的聚乙二醇(2000)(PEG2000)链中，关闭纳米粒子主动靶向功能；但在肿瘤组织内部弱酸性环境下，聚组氨酸(Phis)的咪唑环中氨基的孤对电子离去，导致质子化，使得D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(3350)(TPGS3350)中的聚乙二醇链暴露在纳米粒子表面，叶酸也随之被带到表面，重新开启主动靶向功能，由受体诱导的内吞作用进入细胞，释放药物多西紫杉醇(DTX)。该纳米药物载体结合主动靶向和pH值触发药物释放双重功能，使其在肿瘤部位积聚及被细胞快速吸收，为叶酸分子运用于pH值响应性药物载体提供了一种新的思路。
由此可见pH值响应性纳米药物载体根据天然存在的pH值差值设计，具有很大的应用潜能。
2 还原响应性纳米药物载体肿瘤细胞内外的pH值差异被研究者们发现并且运用的同时，有人也注意到了肿瘤细胞内外的还原条件的差异。在正常组织中，细胞内环境的谷胱甘肽(GSH)浓度在2~10 mmol·L-1，细胞外的谷胱甘肽(GSH)浓度在2~10 μmol·L-1，而肿瘤细胞内含有较高浓度的谷胱甘肽，是正常细胞内谷胱甘肽浓度的4~7倍[24]。还原响应性纳米药物载体的设计是根据肿瘤细胞内外的还原性的不同，还原键在正常生理条件下稳定，但在还原剂如谷胱甘肽(GSH)、二硫苏糖醇(DTT)等的作用下裂解的原理形成的[25]。目前，该纳米药物载体中常用的还原键有二硫键，其中二硫键响应谷胱甘肽的用途最为广泛。近年来，还原响应性纳米药物载体的研究进展受到了广泛的关注。
Song等[26]在2016年开发了一种含有二硫键的还原响应性阿霉素(DOX)药物-药物缀合物，并通过纳米沉淀法将其制成DOX-SS-DOX纳米粒子，通过网格蛋白介导的内吞作用增加细胞摄取，在肿瘤细胞内的谷胱甘肽还原条件下，二硫键断裂，释放出DOX-SH药物，通过溶酶体中的酰胺酶破坏阿霉素(DOX)与巯基(—SH)之间的酰胺键释放阿霉素。将该纳米粒子与已经用于临床的阿霉素(DOX)脂质体对比，表现出显著抑制肿瘤生长的能力，具有更强的抗癌能力，为药物-药物共聚物合成纳米粒子的发展奠定了基础。
Xu等[27]在2017年制备了一种用于递送抗癌药物的还原响应性多肽胶束m PEG-b-PBMLC，然后将阿霉素(DOX)通过疏水相互作用加载到胶束上。聚(S-叔丁基巯基-L-半胱氨酸)嵌段共聚物(PBMLC)含有多肽片段，多肽是由氨基酸合成的材料，可以在代谢酶的作用下降解为氨基酸，氨基酸在体内可以快速代谢，不会对机体造成伤害，聚(S-叔丁基巯基-L-半胱氨酸)嵌段共聚物(PBMLC)中含有二硫键，会对谷胱甘肽响应，胞内释放药物，聚乙二醇(PEG)链延长药物的体内循环时间。该纳米胶束不仅可以运送阿霉素，也可运送一系列疏水性抗肿瘤药物，载药量可以达到50%以上，并且对肿瘤的生长有显著的抑制作用，对多肽运用于谷胱甘肽响应性纳米药物载体开拓了新的方向。
He等[28]在2020年提出了一种新型还原响应性纳米给药系统来克服喜树碱(CPT)的缺陷，DNA拓扑异构酶在肿瘤部位过度表达，喜树碱(CPT)是它的一种重要的抑制剂。他们合成了CPT-LA前药，并将前药与2种表面活性剂SO-LA、MPEG-LA交联，他们都含有硫辛酸结构，结构中含有巯基，通过交联剂产生了二硫键，合成了CPT-LA核交联纳米胶束，它含有亲水的聚乙二醇(PEG)壳。从各项表征实验得出，其显示出更好的抗肿瘤特性，且因为有高度交联结构，所以非常稳定，为喜树碱在响应性纳米药物载体的应用提供了一种新的思路。
本课题组[29]在2020年提出了通过二硫键将TPGS3350偶联化疗药物多西紫杉醇(DTX)得到聚合物TPGS3350-SS-DTX，在水溶液中与聚合材料TPGS3350-FOL合成为还原响应型胶束，用于多西紫杉醇(DTX)的靶向运输，如图 2所示。该药物载体实现了化疗药物在体内长循环，主动靶向肿瘤细胞以及在胞内快速释放药物等多重功能。
上述实例中的纳米载体都引入了二硫键，并负载了传统抗肿瘤药物，可以提高抗癌药物的水溶性，降低其的不稳定性，使其准确到达肿瘤细胞并且在胞内快速释放，该类还原响应性纳米药物载体有良好的应用前景。
3 酶响应性纳米药物载体抗肿瘤药物对许多肿瘤的渗透性低仍是影响其治疗疗效的关键因素。在肿瘤部位，一些基因的过表达会使酶的活性和表达发生很大的改变，酶具有高选择性，因此可以据此设计出针对肿瘤微环境的酶响应的纳米药物载体。目前，在众多的酶响应性纳米药物载体中，研究者们最喜欢研究的是基质金属蛋白酶(MMP)，它分为20种，其中MMP-2和MMP-9的研究最为广泛。基质金属蛋白酶在多个肿瘤部位都显示很高表达性，而在正常组织中显示较低的表达性，该酶可以降解细胞外基质中的各种蛋白质，解决基质屏障，从而促使抗肿瘤药物进入肿瘤部位[30]。针对基质金属蛋白酶的特性，研究者们设计的响应性给药系统的载药方式主要包括3种：将药物通过酶敏感键负载于载体上；将药物包埋于对酶敏感的载体中；连接穿透蛋白。酶敏感策略将进一步增强给药系统中的药物穿透和在肿瘤部位累积，为纳米药物载体的研究打开了一个新的切入点。
Ke课题组[31]在2016年制备了一种针对基质金属蛋白酶-2(MMP-2)响应型肽链嵌段共聚物胶束用于递送阿霉素(DOX)，该嵌段共聚物是由PEG、GPLGVRGDG、P(BLA-co-Asp)3部分组成。胶束通过苄基和羧基的静电相互作用可以有效包裹阿霉素(DOX)。在基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的作用下，脱除聚乙二醇，分离PEG-GPLG，可以克服细胞外环境的聚乙二醇(PEG)困境，同时VRGDG片段在胶束表面残留，促进细胞摄取药物。含有苄基和羧基的胶束具有很高的稳定性，且提高了药物的包封率，有利于酸和酶触发药物的快速释放，在人纤维肉瘤细胞(HT 1080)细胞中，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)会过表达，加阿霉素(DOX)的胶束显示出更高的细胞摄取和细胞毒性，在MCTs结合和细胞穿透方面的性能较好，该模块化抗癌药物给药系统设计策略很容易推广到其他给药系统设计中。
Ke课题组[32]在2017年制备出了一种酶响应性嵌段共聚物纳米药物载体。他们先将对基质金属蛋白酶-2(MMP-2)敏感的反应性多肽GPLGVRGDG插入嵌段共聚PEG-PDLLA中，组成新型嵌段共聚物PEG-GPLGVRGDG-PDLLA，它没有显著改变共聚物的理化性质，但是改变了其作为纳米药物载体的体内性能，如图 3所示。该共聚物会进一步自组装成负载紫杉醇(PTX)的胶束纳米颗粒(NPs)，在基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的作用下，胶束中多肽G和V之间的位点裂解，残留的VRGDG仍存在于胶束表面，可促进药物紫杉醇(PTX)被细胞摄取。将其与PEG-GPLGVRG-PDLLA&PTX胶束和PEG-PDLLA&PTX胶束对照，通过表征实验，证明了这种新型智能的两亲性嵌段共聚物纳米药物载体促进了药物在肿瘤部位的蓄积，有较高的生物安全性。这为开发高效的酶响应性纳米药物载体提供了一种有效的策略。
Li等[33]在2017年以相对分子质量较高的聚乙二醇(PEG)链段和相对分子质量较低的PGPMA链段作为亲水段，以聚己内脂(PCL)作为疏水性嵌段，合成一种酶响应的可裂解三嵌段共聚物PEG-GPLGVRG-PCL-PGPMA。然后该嵌段共聚物可以自组装成不对称小泡，在富集基质金属蛋白酶(MMP)的肿瘤部位激活药物紫杉醇(PTX)的传递，多肽断裂，囊泡会变成互相融合的多密度小囊泡和小纳米颗粒。该纳米载体对细胞的亲和力提高且细胞毒性显著增强。这种系统的不对称结构可以有效保护穿透细胞的分子有望作为智能纳米载体高效地在体内应用于特异性药物地传递。
本课题组[34]在2018年提出了采用TPGS3350-GPLGIAGQ-PLGA和TPGS-FOL共聚物为原料，研制了新型基质金属蛋白酶-2(MMP-2)敏感纳米药物载体TPGS3350-GPLGIAGQ-PLGA&TPGS-FOL&PTX。与传统抗癌药物相比，该胶束药物增强了肿瘤靶向性，提高了药物在肿瘤部位的聚集，增强了细胞内化，使得抗癌效果更加显著，副作用低。该载药纳米系统是一种很有前途的抗癌制剂，在未来的临床试验中具有很大的潜力。
本课题组在2019年提出了一种新的酶响应性纳米药物载体TPGS3350-PVGLIG-DOX&TPGS-FOL, 该胶束可以主动靶向肿瘤细胞，实现在体内的长循环，降低对机体的毒副作用。
综上，该型响应纳米药物载体的酶敏感特性将为癌症治疗带来新的曙光，研究者们还在这条路上不断摸索，以期找出最佳的酶响应性纳米药物载体。
4 双重响应性纳米药物载体目前大部分单一响应性药物载体虽然克服了传统药物的一些缺点，但他们只对肿瘤微环境单一因素敏感，可能因为肿瘤内外该因素差异不明显而达不到较好治疗效果，因此研究者们提出将2种因素结合起来，制备出了双重响应性纳米药物载体[35]。例如pH值-温度双重响应性纳米药物载体主要通过化学键将pH值敏感聚合物和温度敏感聚合物偶联，合成双响应聚合物；或者分别对上述敏感聚合物进行修饰，最后通过自组装形成双响应胶束[36]。
Xie等[37]在今年合成了可以同时响应pH值和GSH的双重响应性的PEG-CMCS-SS-PDPA/DOX纳米药物载体。羧甲基壳聚糖(CMCS)是壳聚糖的两性离子衍生物，它可以在不同的pH值环境中表示不同的电性; 聚乙二醇(PEG)可以促进共聚物自组装，延长载体在体内的循环时间; PEG-CMCS片段被用作还原反应的屏蔽壳，可以使羧甲基壳聚糖(CMCS)表面电荷由正到负逆转，使其不会被带负电的血清凝结，提高其血液稳定性；通过共沉淀法，聚甲基丙烯酸二异丙氨基乙酯(PDPA)片段用来负载和释放阿霉素(DOX), 可以避免药物过早泄漏。综上，在该药物递送系统(DDS)中，阿霉素(DOX)被装载在由PDPA片段组成的对酸碱度敏感的核中，这些片段可生物还原地缀合在聚乙二醇(PEG)化的羧甲基壳聚糖(PEG-CMCS)主链上，充当对还原反应敏感的可降解壳。在pH值环境和还原环境双重条件的作用下，敏感性壳裂解，药物被释放出来。所提出的PEG-CMCS-SS-PDPA/DOX纳米粒子显示出优异的血清稳定性，对酸碱和还原条件敏感，有较高的载药量和抗肿瘤效果，为pH值条件和还原条件联合运用于纳米药物载体提供了一种新的视野。
目前双重响应性纳米药物载体的研究尚且不多，大部分研究出的纳米药物载体都以pH值和还原双响应为主。目前发表的大部分文献表明双重响应性纳米药物载体比单一响应性载体能更加准确到达肿瘤细胞部位，并且对身体毒性显著降低[38], 但双重响应性纳米药物载体是否优于单一响应性载体还有待考证和研究，因此对双响应性纳米载体的合成和表征是未来的研究趋势之一。
5 展望目前，传统药物载体具有相对复杂的结构，在体内很难降解，其在材料的选择上和应用上都存在明显不足，只有少数可以运用于临床治疗。合成响应性纳米药物载体是一个很热门的研究方向，它克服了传统药物载体的弊端，可以准确控制药物释放部位，增大了疾病治疗效果。除了本论文提到的内部刺激因素，还有各种外部刺激因素，如：磁性、温度及光等，设计者们根据这些因素不断地进行探索。但因为单一响应性纳米药物载体有时对单一因素表现不出较高的敏感性，研究者们现在将目光放在了双重及多重响应性纳米药物载体的设计上，如：pH值/还原、pH值/温度、还原/酶、pH值/还原/酶等。但双重及多重响应性纳米药物载体因其对多重因素响应，设计更加复杂，验证更加困难，它是否会显示出更加优异的载药特性还需要更多的研究探索，因此这也是未来纳米药物载体的发展方向之一。相信在世界大环境的快速发展、多学科交叉发展及科研人员的不断探索下，可以有效解决纳米药物载体现在存在的问题，开发出一种对人体友好、治疗效果最佳并且易生物降解的响应性纳米药物载体。
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