化学工业与工程  2018, Vol. 35 Issue (5): 7-11
2, 5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]嘧啶-4-胺的合成优化
陈雅琳1,2,3 , 李巍1,2,3 , 周雪琴1,2,3 , 汪天洋1,2,3 , 刘东志1,2,3     
1. 天津大学化工学院, 天津 300072;
2. 天津化学化工协同创新中心, 天津 300072;
3. 天津市功能精细化学品技术工程中心, 天津 300072
摘要:以1-(异丙基磺酰基)-2硝基苯为起始原料,经过还原、亲核取代反应生成目标产物2,5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]-4-胺。并参考文献优化反应条件,如溶剂的选择与配比、反应物的配比、缚酸剂的选择与配比、投料方式、后处理重结晶溶剂的选择,得到纯度高、收率高的目标化合物,其经氢谱和质谱进行结构表征。该工艺具有反应时间短、成本较低、产物收率高的优势,在一定程度上符合工业化生产的要求。
关键词2, 5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]嘧啶-4-胺;    间变性淋巴瘤激酶;    2-(异丙基磺酰基)苯胺;    合成    
Synthesis of 2, 5-Dichloro-N-[2-(Isopropylsulfonyl) Phenyl]-Pyrimidin-4-Amine
Chen Yalin1,2,3 , Li Wei1,2,3 , Zhou Xueqin1,2,3 , Wang Tianyang1,2,3 , Liu Dongzhi1,2,3     
1. School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China;
2. Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Engineering, Tianjin 300072, China;
3. Tianjin Engineering Research Center of Functional Fine Chemicals, Tianjin 300072, China
Abstract: 2, 5-Dichloro-N-(2-(isopropylsulfonyl) phenyl)-pyrimidin-4-amine was synthesized from 1-(isopropylsulfonyl)-2-nitrobenzene by reaction of reduction and nucleophilic substitution. The target compounds with high purity and high yield were obtained by optimizing the reaction conditions. The structure of the resulting product was confirmed by 1H-NMR and MS. The process exhibited short reaction time, low cost, high yield, and to a certain extent, in line with the requirements of industrial production.
Key words: 2, 5-dichloro-N-[2-(isopropylsulfonyl) phenyl]-pyrimidin-4-amine;    anaplastic lymphoma kinase;    2-(isopropylsulfonyl) benzenamine;    synthesis    

非小细胞肺癌(ALK)是肺癌中最常见的组织学类型[1],其患者数量百分比高达85%。间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排是NSCLC中重要的肿瘤驱动基因[2-3],针对ALK融合基因的小分子抑制剂TAE684、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)等可以有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡,已经被广泛应用于临床治疗[4-9]。利用了分子靶向治疗特异性高,副反应少的优势[10-11]

作为新药设计中的优势结构——嘧啶类化合物2, 5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]-4-胺具有抗肿瘤活性好、毒副作用小等优点,且受到药物化学工作者的高度重视,广泛应用于靶向ALK小分子抑制剂TAE684[12]、色瑞替尼(ceritinib)等药物分子的合成上,这使得2, 5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]-4-胺的合成工艺研究具备重要的应用价值和广阔的市场前景。

目前2, 5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]-4-胺的合成路线主要如下所示:

以l-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯为起始原料,经过还原、亲核取代反应生成目标产物2, 5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]-4-胺(化合物2)。其中通过还原反应得到的产物2-(异丙基磺酰基)苯胺(化合物1),文献中主要用到的条件有:1)以钯为催化剂, 甲醇为溶剂,标准大气压的氢气还原反应6 h,产物的收率为88%[13]。2)以钯为催化剂,甲醇和四氢呋喃为溶剂,室温下还原反应4 h,产物的收率为91%[14]。文献中化合物2的合成主要是以N, N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,氢化钠为缚酸剂,经亲核取代反应制得,并没有对反应条件进行优化,产物的最高收率只有60%[15-17]。因此,目前公开报道的工艺总收率偏低。

本工作展开对化合物2的两步合成工艺研究,优化了第1步还原过程,反应收率达到94.9%;并对关键第2步亲核取代反应进行了反应条件的探究和优化,如溶剂的选择与配比、反应物的配比、缚酸剂的选择与配比、投料方式、后处理重结晶溶剂的选择,使得反应收率相对文献有所提高,达到72.2%,最终产物总收率提高至68.5%。反应后处理简单且产品纯度高,适合工业化生产。

1 实验部分 1.1 试剂与仪器

氯化铵、锌粉、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO),均为AR,天津市光复精细化工研究所;1-异丙基磺酰基-2-硝基苯、2, 4, 5-三氯嘧啶,北京百灵威科技有限公司;无水乙醇、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、无水硫酸钠、氢化钠,均为AR,天津科威化工有限公司;溶剂经过干燥及重蒸后使用;柱层析用硅胶(200~300目),烟台新诺化工有限公司。

20 L旋转蒸发仪(巩义市予华仪器有限责任公司);INOVA-500 MHz型核磁共振波谱仪(美国Varian公司);LCQ advantage MAX型液相色谱-ESI质谱联用仪(美国Temrmo fisher公司);LCQ advantage MAX型液相色谱-ESI质谱联用仪(美国Temrmo fisher公司)。

1.2 合成方法 1.2.1 化合物1的合成

在250 mL三口瓶中依次加入l-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯(5.00 g,22 mmol),氯化铵(4.80 g,90 mmol),无水乙醇和水的混合溶液[80 mL,m(无水乙醇)/m(水)=4],锌粉(10.00 g,153 mmol),机械搅拌下,缓慢升温至90 ℃,回流反应2 h,反应完毕后,冷却至室温,过滤,乙酸乙酯萃取、分液,用水多次洗涤有机相,干燥有机相并浓缩,以V(石油醚):V(二氯甲烷)=10:1对浓缩液进行重结晶,分离提纯得棕黄色固体4.16 g,收率为94.9%。1H-NMR(500 MHz, CDC13),δ:7.66~7.62(m,1H),7.40~7.30(m,1H),6.85~6.78(t,J=10.0 Hz,15.0 Hz,1H),6.73~6.70(d,J=10.0 Hz,1H),5.08(s,2H),3.40~3.30(m,1H),1.30~1.31 (d,J=5.0 Hz,6H);ESI-MS:m/Z=222.0[(M+Na)+](caled for C9H13NO2SNa+: m/Z=222.1)。

1.2.2 化合物2的合成

在100 mL三口瓶中依次加入化合物1(1.20 g,6 mmol),DMF和DMSO的混合溶液[11 mL,V(DMF):V(DMSO)=10:1],磁力搅拌至完全溶解,溶液为浅棕色。在冰水浴条件下磁力搅拌,同时将氢化钠(0.10 g,4 mmol)缓慢加入DMF和DMSO混合溶液[3.7 mL,V(DMF):V(DMSO)=10:1]中制备成悬浊液,缓慢滴加至反应器中,搅拌15 min后,缓慢滴加溶解在DMF和DMSO[7.3 mL,V(DMF):V(DMSO)=10:1]中的2, 4, 5-三氯嘧啶(7.30 g,4 mmol)溶液,混合溶液搅拌15 min,然后将滴加氢化钠悬浊液与2, 4, 5-三氯嘧啶溶液的操作重复2次。室温搅拌2 h。反应完毕后,过滤,乙酸乙酯萃取、分液,用水多次洗涤有机相,无水硫酸钠干燥有机相并浓缩。以V(石油醚):V(二氯甲烷)=5:1对浓缩液进行重结晶,分离提纯得白色固体1.50 g,收率为72.2%。1H-NMR(500 MHz,CDCl3),δ:10.06(s, 1H),8.62~8.64(d,J=10.0 Hz,1H),8.30(s,1H),7.91~7.93(m,1H),7.70~7.75(m,1H),7.30~7.34(m,1H),3.18~3.24(m,1H),1.30~1.31(d,J=5.0 Hz,6H);ESI-MS:m/Z=346.1 [(M+H)+](caled for C9H14NO2S+m/Z=346.0)。

2 结果与讨论

由l-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯得到化合物1,是典型的还原反应。锌粉还原法相对于氢气还原法等的优势在于锌粉与氯化铵来源广、价格低,且反应条件温和。在反应过程中,还原剂与溶剂的选择等对反应的影响很大,本研究通过优化反应条件,以锌粉为还原剂,弱酸性的氯化铵活化锌粉,乙醇和水为溶剂,加热回流反应2 h的反应条件,最后产物的收率提高至94.9%。

化合物1与2, 4, 5-三氯嘧啶的反应是典型的亲核取代反应,在反应过程中,反应溶剂及缚酸剂的选择十分关键,且反应物料的的配比及投料方式等对产物的收率也有很大影响。通过对比相关文献[15-17],我们发现此步反应具有很大的提升空间,因此考察了反应溶剂的选择及其配比、缚酸剂的选择及其用量、反应物的配比及投料方式、重结晶溶剂的选择对反应过程及产物收率的影响。

2.1 溶剂对产物的影响

溶剂能使反应物有效扩散,增大反应物的接触,促进反应的进行,提高产率。本研究在其它条件不变的情况下,考察了不同的溶剂对产物的影响,并且文中用到的溶剂均除水,结果见表 1

表 1 溶剂对产物的影响 Table 1 Effect of solvent on product
序号 溶剂 产物
1 二氯苯
2 喹啉
3 苯甲醚
4 1, 4-二氧六环
5 四氢呋喃
6 N, N-二甲基甲酰胺
7 二甲基亚砜

结果表明,只有在溶剂DMF中才有产物生成,其它溶剂中均没有产物生成。DMF作为极性溶剂能使离去基团—Cl溶剂化,有利于—Cl的离去,从而促进反应的进行;DMF作为非质子性溶剂,其分子中的偶极正端由于位于内部而受到屏蔽,偶极负端暴露于分子外部,容易和其它分子的正端形成偶极-偶极端, 这样在亲核试剂的负端周围很少有溶剂分子,其本身为裸露状态,活性较大,使反应容易进行[18]

同时,不同的溶剂配比对产物收率也是有影响的,因此,我们在其它条件相同的情况下,考察了不同的溶剂配比对反应的影响,结果见表 2

表 2 溶剂配比对产物收率的影响 Table 2 Effect of the match of solvent on yield of product
序号 V(N, N-二甲基甲酰胺):
V(二甲基亚砜)
产物收率/
%
1 0:1 0
2 5:1 43.4
3 10:1 62.2
4 15:1 54.2
5 1:0 41.9

结果表明,当V(DMF):V(DMSO)为10:1时,产物的收率最高,且明显高于单独使用溶剂DMF,这是因为DMSO的极性比DMF大,极性溶剂能使离去基团溶剂化,更有利于离去基团的离去,从而促进反应的进行。纯DMSO作为反应溶剂无法得到产物是2, 4, 5-三氯嘧啶溶解性很差造成的。因此,本实验选用溶剂的配比为V(DMF):V(DMSO)=10:1。

2.2 反应物配比对产物收率的影响

我们发现,反应的过程中,当反应物配比不同时,产物的收率也不同,因此,本论文在其它条件相同的情况下,考察了不同的反应物配比对产物收率的影响,结果如表 3

表 3 反应物配比对产物收率的影响 Table 3 Effect of the match of raw material on yield of product
序号 n(2, 4, 5-三氯嘧啶)/
n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]
产物收率/
%
1 1.6 55.4
2 1.8 62.3
3 2.0 65.8
4 2.2 66.0
5 2.4 66.1

结果表明,当n(2, 4, 5-三氯嘧啶)/n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]=2.0时,产物收率提高的比较明显,而当其配比再增大时,产物收率变化并不大,并且由于2, 4, 5-三氯嘧啶的过量使得后处理及产物分离难度增加。因此,反应物的配比选择n(2, 4, 5-三氯嘧啶)/n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]=2.0。

2.3 缚酸剂对产物的影响

反应中会释放出HCl,为使反应平衡向生成物方向进行,需加入一定量的缚酸剂,以除去反应生成的HCl。不同的缚酸剂对反应的影响也比较显著, 通过实验,我们发现碳酸钾、碳酸铯为缚酸剂时没有产物生成,只有用氢化钠时才有产物生成, 因此本反应使用了缚酸剂氢化钠,并考察了缚酸剂用量对产物收率的影响,结果见表 4

表 4 反应物配比对产物收率的影响 Table 4 Effect of acid-binding agent on yield of product
序号 n(氢化钠)/
n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]
产物收率/
%
1 1.6 55.4
2 1.8 60.1
3 2.0 63.5
4 2.2 64.2
5 2.4 64.3

表 4中可以看出,当n(氢化钠)/n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]小于2.0时,产物收率较低,随着缚酸剂用量的增加,产物收率增大,当其物质的量之比为2:1时,收率最大,继续增加氢化钠的用量,反应收率并没有明显提高,因此我们选择n(氢化钠)/n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]=2.0为缚酸剂较适宜的用量。

2.4 投料方式对产物收率的影响

实验过程中,我们发现投料方式不同对产物的收率影响也比较大,因此我们在其他条件相同,保持投入的氢化钠与2, 4, 5-三氯嘧啶的总量一定的情况下, 考察了投料方式对产物收率的影响, 结果见表 5

表 5 投料方式对产物收率的影响 Table 5 Effect of the feeding mode on yield of product
序号 氢化钠与2, 4, 5-三氯嘧啶分批次加入次数 产物收率/
%
1 1 55.3
2 2 62.4
3 3 72.2
4 4 72.3

结果表明,随氢化钠与2, 4, 5-三氯嘧啶分批次加入的次数增加时,产物收率逐渐升高。当分3次加入时,产物的收率比较高,为72.2%,当分批次加入的次数再次提高时,对产物收率的影响不明显,因此,我们分3次加入氢化钠与2, 4, 5-三氯嘧啶。

2.5 后处理对产物收率的影响

实验中,我们采取了3种混合溶剂进行重结晶操作,分别为V(石油醚):V(二氯甲烷)=5:1,V(环己烷):V(二氯甲烷)=5:1,V(正己烷):V(二氯甲烷)=5:1,在其它条件相同的情况下,考察了它们对产物收率的影响,结果见表 6。结果表明,当用V(石油醚):V(二氯甲烷)为5:1重结晶时,产物的收率最高。

表 6 重结晶溶剂对产物收率的影响 Table 6 Effect of the recrystal solvent on yield of product
序号 重结晶溶剂 产物收率/%
1 V(石油醚):V(二氯甲烷)=5:1 65.7
2 V(环己烷):V(二氯甲烷)=5:1 62.1
3 V(正己烷):V(二氯甲烷)=5:1 61.4

通过实验研究,本实验最后确定的条件如下:溶剂V(DMF)/V(DMSO)=10:1;反应物n(2, 4, 5-三氯嘧啶):n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]=2:1;缚酸剂n(氢化钠):n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]=2:1;并且,反应过程中分3次加入原料2, 4, 5-三氯嘧啶和缚酸剂氢化钠,重结晶溶剂选用V(石油醚):V(二氯甲烷)=5:1。

3 结论

对重要的药物中间体2, 5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]嘧啶-4-胺的两步合成工艺进行了优化改进,通过确定第1步还原过程的条件:缚酸剂为氯化铵,还原剂为锌粉,溶剂为乙醇和水,使得反应收率达到94.9%;第2步亲核取代过程的条件:溶剂配比V(DMF):V(DMSO)=10:1,反应物配比n(2, 4, 5-三氯嘧啶):n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]=2:1,缚酸剂用量n(氢化钠):n[2-(异丙基磺酰基)苯胺]=2:1,以及反应过程分3次加入原料2, 4, 5-三氯嘧啶和缚酸剂氢化钠的条件,使得反应收率提高到72.2%。最终产物总收率提高至68.5%。通过优化反应条件,使得药物中间体2, 5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯]嘧啶-4-胺的合成适合工业化生产,从而用于靶向ALK小分子抑制剂TAE684、色瑞替尼等的合成研究,具有广阔的市场前景。

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