物质溶解度数据不仅能够指导物质分离，而且也是溶解平衡理论研究的基础，在药物的发现阶段也可作为筛选的一个标准。溶解度是溶液达到饱和状态时对应的浓度，由于溶解度随温度变化，所以通常测量得到的是随温度变化的溶解度曲线。通常，溶解平衡数据作图包括2条线(溶解度曲线和超溶解度曲线，分别对应是溶液达到饱和状态和过饱和状态时最大的溶液浓度)，3个区域：稳定区、不稳区和介稳区。稳定区的溶液不饱和，不会发生晶体析出，不稳区的溶液处于过饱和，会自发结晶，可爆发成核，难以控制。溶液处于介稳区时不发生自发结晶，但在有晶种存在即可结晶生长，在介稳区内一般可以获得粒度大而均匀的晶体产品^[1]。介稳区无法精确测定但最为重要，介稳区数据是结晶过程中需研究的基础内容之一，介稳态可用溶解度和超溶解度进行估计。

固液相溶解过程，当达到溶解平衡时，继续添加固体溶质，溶解度不会增加，溶液缓慢冷却会得到过饱和溶液。溶质在溶液中建立固液相平衡时，分析上层清液可知溶质溶解度，进而确定介稳态宽度，它是溶液中晶体生长的最佳状态。要准确获得溶解度数据，除了建立合理的分析溶液浓度的方法，更需要能够准确地判断溶液是否达到相平衡的方法。可以是目测法，也可以是借助其他性质的变化来确定是否达到相平衡，例如测定折射率、电导率和浊度等。

物质溶解不仅取决于自身性质，也受所处环境的影响。目前尚没有准确无误获得溶解度的方法，现有的方法受样品纯度、称量误差、溶解平衡的判断、温度的控制和溶剂的挥发等因素影响；而高精度的仪器又太贵，不能普遍使用。为消除影响误差的因素、简化操作流程、提高测量效率、实现仪器的小型化和自动化，近几年出现了各种各样的测定方法，如用激光监测代替人眼观测；用电位滴定判断离子溶液浓度变化和用超声波加快溶解平衡的建立等。还有用精密仪器测量的方法如激光拉曼光谱法和差示扫描量热法，虽难以普及，但为分析溶解平衡提供了新方法。

溶解平衡数据对实际工程应用有指导作用，由于医药和精细化工等的快速发展，药品的溶解度等基础数据成为了新工艺研究的必需。本工作介绍了固液溶解平衡测定的一些实用的方法和研究进展，为新药物的溶解平衡基础数据研究和结晶分离等提供了一些参考。

1 影响溶解平衡的因素

一般来说，同一种溶质在不同溶剂中的溶解度是不同的，影响溶解性能的因素不仅是溶质与溶剂的极性是否相似，其分子大小和固体的结晶形态也有一定影响。

溶剂对溶解的影响首先要考虑到相似相溶的规律。一般希望溶剂对溶质的溶解度温度系数为正，且不宜过大。对于固液体系，固体析出的晶型、大小也受溶剂的影响。溶剂还会通过位阻作用和生成氢键等影响溶质的溶解。温度对溶解平衡有十分重要的影响，它与分子的热运动相关。对溶解△H>0的物质，温度升高溶解度增大。压力对液液、液固和固固溶解体系的溶解平衡影响不大。

超声波引起的强烈搅拌效果和热效应会对溶质的溶解产生一定的影响，如加速溶解平衡。同时超声也可以破坏溶液的稳定性，其空化作用可提高固液体系中非均相成核速率，使晶核容易形成。但要获得结晶，超声波功率不宜过高，过高易使新生成的晶核震碎，影响结晶效率^[2]。

微波可穿过介质直接加热溶质，在高频微波作用下，偶极分子的正、负极变换极快，产生了偶极涡流、高频摩擦和极大的热量。但微波可能破坏一些溶质的分子结构。刘仕伟等^[3]研究了微波辅助离子液体溶解木质素，认为微波加热下1, 3-二甲基咪唑磷酸甲酯盐溶液对木质素具有良好的溶解性能。

pH值对无机盐和有机盐溶解有一定的影响，主要体现于改变介稳区宽度，原因可能是溶液中H⁺的浓度影响了溶解平衡、电离平衡或分子极性。宋森^[4]研究了不同pH值下硫脲硫酸锌晶体的生长，随着溶液pH值的升高或降低，溶质溶解度都会明显变化，同时溶液的亚稳区宽度也改变。

此外, 磁场也会引起质子转移，影响溶液中磁性粒子溶解结晶等^[5]。

2 固液溶解平衡的测定

溶解平衡研究的方法通常分为平衡法和动态法。平衡法的核心是要求大量的时间使过量的溶质与溶剂尽量接近理想的固液相平衡。动态法则是通过调控影响溶解平衡的因素不断逼近理想的固液相平衡。但随着实践所需，新的测定方法综合了平衡法和动态法的一些特点。

2.1 平衡法 2.1.1 静态平衡法

一定温度下，向溶液中加入溶质并搅拌直到不再溶解为止，这种方法简单，但耗时长。Wang等^[6]用静态平衡法测定了对苯二甲酸在二甲基亚砜与水和二甲基甲酰胺与水中的溶解度。程旻^[7]在不同pH值下磷酸二氢钾晶体的生长实验中提到称质量法，在知道粗溶解度前提下，将定量溶质和溶剂升温溶解再降低到指定温度，吊入晶体。经过一段时间称重所吊入的晶体质量，就可计算溶解在溶剂中的溶质质量，此方法适用于大晶体测溶解度。如Yang等^[8]测定嘧菌酯在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯和两种二元混合溶剂(正丙醇+乙酸乙酯、甲醇+乙酸乙酯)中的溶解度曲线。此外平衡法结合其他分析手段有新的进展，如Chen等^[9]研究了1-羟基苯并三唑在16种溶剂中的溶解度并用热力学函数进行关联，发现Apelblat方程的相关性最好；还有郭霞等^[10]测定对苯二甲酸在酰胺类溶剂中的溶解度，都结合了高效液相色谱分析溶液组分来研究溶液的溶解平衡。

2.1.2 吊晶法

判断溶液是否饱和的吊晶法，是利用溶液的对流现象达成的。在接近饱和的溶液中，用线系一溶质晶体，观察晶体及晶体面上液流情况。如果溶液不饱和，晶体棱角因溶解变圆滑，晶面上溶液因溶解变重向下运动；反之，晶体晶面变粗糙，晶面上溶液因溶质析出变轻向上运动^[11]。为了提高精度，应搅拌溶液，调整温度观察晶体与液流情况，逐渐逼近饱和温度。该法的误差常由操作熟练度和肉眼观察引起。

在上述吊晶法的基础上结合激光技术可以避免肉眼观察带来的误差。测量装置原理示意见图 1，激光通过吊晶S在1处被遮挡，因为浓度梯度使折射率不同而偏折，落在光屏上S^*点，偏折情况与溶解、析出和晶面溶液浓度梯度有关，如有向下的光路a和偏折向上的光路b，具体操作由实验而定。

2.2 动态法 2.2.1 激光技术的应用

激光技术可作为在溶质溶解期间测量质量分数的量化工具，以获得较好的结晶数据。采用激光技术进行溶解平衡分析，涉及激光通过溶液散射后的结果。当热的溶液冷却时，溶质从溶液中结晶出来，浊度增大，通过溶液的激光量则减少。这个过程的反向，随温度的升高浊度减小。根据这一原理，可在冷却条件下进行溶液结晶，进而获得溶液超溶解度。

激光技术是用激光监视系统代替人眼观察溶解釜中固体的溶解状况来判断溶解终点的到达，利用搅拌以加速溶解平衡，加冷凝管防止溶剂挥发和保证体系压强正常，有加溶质、溶剂或升温等方式逼近溶解平衡。按一定速率降温，通过激光监测结晶析出点，记录结晶时溶液所处的状态可得超溶解度，进而获得介稳态数据。常见的测定系统如图 2所示。

激光监测法测定溶解平衡用到的方法通常有3种。1)加溶质的方法：一定温度和溶剂量，每隔一定时间加入少量溶质，澄清溶液激光透过率最大，加溶质直到激光读数不再恢复到最大为止，计量加入溶质量。误差来源在于称量、溶解平衡建立和有机溶剂挥发等方面。实例如测定DL-酒石酸有机溶剂中的溶解度^[12]、测定1, 1′-二羟基-5, 5′-联四唑二羟胺盐及碱金属盐在水中溶解度^[13]、Wang等^[14]测定阿奇霉素一水化合物在5种纯溶剂中的溶解度并进行了数据关联和测定三乙醇铝在有机溶剂中的溶解度^[15]等。2)加溶剂的方法：控制一定温度，先加入一定溶剂没过激光光路，加定量溶质直到不再溶解，每隔一段时间当激光接收器读数稳定后滴加定量溶剂，加入溶剂要慢以维持体系温度不变，直到激光读数不变或基本一致为止，记录加入的溶剂量。误差在滴加溶剂的读数和溶解平衡建立。测定RDX在丙酮-水混合溶剂中溶解度^[16]和头孢噻肟钠在水-异丙醇中的液固平衡测量^[17]等都用加溶剂的方法逼近溶解平衡。3)升温的方法：加入定量溶质、溶剂，每隔一定时间，激光读数不变后，按一定速率变化温度，直到激光读数最大且不变，记下温度。误差主要在于温度变化的控制。实验中发现以空瓶和去离子水测试，随着温度升高，激光读数升高，反之降低，且变温速率不同，激光读数也不同。通过调整激光接收器接收波长和接收功率可减弱影响至忽略不计，这样同时降低了激光接收器的响应灵敏度。用这种方式测定了氯化锂、氯化钠在NMP中溶解度^[18]、氯唑苄星在二元混合溶剂中的溶解度^[19]、测定对苯二甲酸分别在水和醋酸中的溶解平衡进而提出环境保护中有毒有害腐蚀性物质的微弱水溶解度的准确测定可行性^[20]、测定大豆苷元在混合有机溶剂中溶解度^[21]和测定新戊二醇在溶剂中溶解度^[22]等。

也有激光法与其他方法联用，如韩佳宾等^[23]测定6-氨基青霉烷酸溶解度和等电点的实验中用pH计与激光技术联用，用NaOH溶解6-氨基青霉烷酸，再用盐酸滴定，滴加一定体积后，结晶器内开始有晶体析出，记录加入HCl体积读数和pH值，计算得溶解度。

2.2.2 超声波法

利用超声波吸收系数对弥散相物质浓度的相互关系测定溶液浓度，首先在一定温度下接近饱和浓度的溶液中，加入少量溶质，缓慢升高温度，再测定超声波在其溶液中吸收系数随着温度变化以确定温度与吸收系数的关系，从而获得饱和温度。同理，降温可获得超溶解度数据^[2]。

2.2.3 显微镜观测法

可改装显微熔点仪，将待测样品装入毛细管中，显微镜下观察样品状态。升温观察溶解平衡点，记录溶解温度，降温观察晶体析出得到超溶解度。周黎^[24]用自制的显微仪器测量了无机盐在超亚临界水中的溶解度。测量装置如图 3。

液滴技术是使溶液在惰性介质中分散成大量小液滴，在完全没有任何催化成核的条件下使液滴发生均相成核的一种实验方法。张瑜^[25]研究了接近饱和的无机盐液滴在二甲基硅油中的溶解平衡。液滴技术测溶解度装置如图 4，溶液经注射器挤出液滴，液滴由上部热温场维持液滴状，降落到下部(低温场)，随着温度的降低，液滴析出结晶，记录结晶温度。也可以调换冷热介质，通过实验可获得溶液溶解度。

2.3 综合法 2.3.1 差示扫描量热法(DSC)和差示热分析法(DTA)

DSC和DTA均可有效的获得溶液的溶解平衡数据用于分析溶液性质，但所使用的仪器设备均较昂贵。Park等^[26]首先通过预处理来确定适当的温度范围，减少实验时间。预处理后，样品以一个固定的速率如0.1 K/min加热，达到最终的温度，比预计的溶解温度要高，然后维持在这个温度，直到平衡已经达到，从DSC中获得样品热流曲线，分析计算可得样品溶解度。

2.3.2 激光拉曼光谱法

激光拉曼光谱法通过光信号强度与被激发的分子键数有关来分析溶液的浓度。向蕾蕾等^[27]通过比较纯水和A-K糖水溶液之间拉曼谱图的变化找出两者的相对强度比值和溶液浓度建立线性关系。此法可简单快速测定溶液浓度。

2.3.3 电位滴定法

公强等^[28]用电位滴定法测量了三聚磷酸钠的溶解度，首先将磷酸盐转化为磷酸，用NaOH溶液滴定到指定pH值时消耗酸、碱的量计算其溶解度，电位滴定与酸碱滴定类似，只是将酸碱指示剂换成电极，此种方法适用于离子溶液中测溶解度，由溶液浓度与导电强弱的关系求得溶解度。

3 展望

随着新药的开发及合成路线的研究，药物溶解度将会成为溶解平衡研究的重点。一般溶解度测定只考虑溶解度大小而不考虑溶解速率，而溶解速率是影响药物生物活性的一个重要因素。因此，未来的溶解平衡测定方法将会更大的关注对溶解时间的研究。同时工业结晶分离对于溶解度数据的需求也会促使溶解平衡研究继续的发展，溶解平衡的测定方法将会越来越精确，溶解平衡时间缩短、测量流程简化、测量误差减少，同时高精度的分析方法也将会得以普及。