慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种致死率和致残率很高的疾病，由于其患病人数多，社会经济负担重，已成为世界各国一个重要的公共卫生问题。噻托溴铵(tiotropium bromide)是由德国Boehringer Ingelheim公司首先发现进行开发并与Pfizer公司于2002年6月3日共同在荷兰和菲律宾上市销售的新型长效COPD药物^[1]。其舒张支气管的作用优于目前在临床作为治疗COPD一线药物的异丙托溴铵^[2]，且在有效治疗剂量下未出现明显副作用，因而在COPD 治疗中有较好的应用前景^[3]。噻托溴铵的合成工艺的研究已逐渐引起大家的关注，其合成研究具有一定的市场潜力和应用前景。

合成噻托溴铵的工艺一般都是在德国Boehringer Ingelheim公司的发明“噻托溴铵一水合物及其溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”基础上进行改进的^{[4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]}，几乎合成路线最后都需要经过中间体2(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(TB-1)季胺化反应得到无水噻托溴铵(见图1)。现有工艺反应时间普遍较长^[6]，后续精制过程损失较大导致收率不高，在保证噻托溴铵质量稳定可控的前提下，努力寻求反应时间缩短、收率高、成本低廉易于工业化的工艺，并探索了季胺化反应的最适宜反应条件。

图 1 合成路线示意图 Fig.1 Schematic scheme of synthesis

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恒温磁力搅拌器，河南中良科学仪器有限公司；YRT-3型熔点仪，天津大学精密仪器厂；Agilent 1100 MS，美国安捷伦公司；Varian INOVA-400 核磁共振仪。

溴甲烷，上海振品化工有限公司；二氯甲烷，天津市光复精细化工研究所；石油醚，天津市光复精细化工研究所；乙酸乙酯，天津市光复精细化工研究所；2(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯，自制(HPLC质量分数为98.5%)。

20～25 ℃将37.75 g(0.1 mol)2(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(TB-1)和140 mL二氯甲烷加入反应罐中，搅拌溶解后通入28.49 g(0.3 mol)溴甲烷，然后搅拌反应5 h。TLC[n(石油醚)∶n(乙酸乙酯)3∶1为展开剂]显示原料TB-1点消失，视为反应完成。体系中鼓入氮气25 min尾气乙醇吸收，然后将反应液过滤，所得固体30 ℃干燥8 h后得白色固体无水噻托溴铵45.13 g(0.0955 mol)，收率95.5%，产品中TB-1≤0.6%，其它单杂≤0.1%，总杂≤0.7%[乙腈-2%三乙胺水溶液(pH=5.5，27∶73)；流速：1.0 mL·min^-1；检测波长：237 nm；进样量：20 μL]，干燥失量≤1%。熔点：218.0～219.3 ℃(文献值216～219 ℃^{[12, 13]})。

当反应温度为20～25 ℃，n(溴甲烷)∶n(TB-1)为3∶1时，反应时间对于反应收率的影响如图2所示。

图 2 反应时间对收率的影响 Fig.2 Effect of reaction time on yield

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由图2可知，随着反应时间的增长，反应收率逐渐升高，到5 h达到最大值，再继续增加反应的时间，反应收率没有明显升高，之后更有所下降，可能是时间过长发生副反应导致，因此，反应的最适宜反应时间为5 h。

当反应时间为5 h，n(溴甲烷)∶n(TB-1)为3∶1时，控制不同的温度区间分别做5组实验，反应温度对于反应收率的影响如表1所示。

由表1可见，一定温度范围内反应温度升高有利于反应收率的提高，控制反应温度在21～25 ℃范围内反应收率最大，继续升高温度，反应收率反而下降，可能由于反应温度太高溴甲烷沸点低易于逸出，同时副反应增加，所以适宜的反应温度是21～25 ℃。

当反应温度为21～25 ℃，反应时间2 h，n(溴甲烷)∶n(TB-1)对于反应收率的影响如图3所示。

图 3 反应原料配比对反应收率的影响 Fig.3 Effect of molar ratio of raw material on yield

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由图3可见，n(溴甲烷)∶n(TB-1)加大，反应收率增大，但是继续增大反应配比对反应的收率影响不大且浪费原料(溴甲烷为2 400元/L)和加大能耗，所以最适宜的n(溴甲烷)∶n(TB-1)为3∶1。

在所得的最适宜工艺条件下作了3次平行的试验，产率分别为95.7%、95.9%和95.5%，平均95.7%。

质谱谱图如图4所示，噻托溴铵相对分子质量为472，扣除溴之后为392。由ESI法得到离子簇m/z 392 [M]⁺；m/z 393 [M+1]⁺；m/z 394 [M+2]⁺，符合ESI规律并与目标化合物相对分子质量相符。

图 4 噻托溴铵质谱图 Fig.4 MS spectrum of Tiotropium bromide

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核磁共振如图5所示，样品的核磁共振谱给出了氮甲基[3.09(s，3H)、3.28(s，3H)]、2个对称的噻吩环[7.01～6.99(m，2H)、7.14～7.13(m，2H)、7.51～7.52(m，2H)]、羟基[7.39(s，1H)]、亚甲基[1.92～1.88(m，2H)，2.71～2.66(m，2H)，3.36～3.34(m，2H)]和次甲基[4.19(m，1H)，5.15(m，1H)]的信息。

图 5 噻托溴铵核磁共振图 Fig.5 NMR spectrum of Tiotropium bromide

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以2(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(TB-1)和溴甲烷作为原料，合成噻托溴铵的最适宜条件为：反应温度21～25 ℃，反应时间5 h，n(溴甲烷)∶n[2(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯]为3∶1。产率在95%以上。通过MS和NMR分析，试验得到的产品和目的物质一致。

该合成工艺流程不需要后续精制步骤，操作简单，容易控制，而且收率高达95%以上，与现有工艺^[6]84%相比提高了10个百分点，从而也使生产成本极大下降，有着很好的工业化前景。