甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是一类低毒、高效、广谱、内吸性杀菌剂，是世界农药界极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂^[1]。吡唑醚菌酯(Pyraclostrobin)又名唑菌胺酯^[2]，是目前活性最高的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，由德国巴斯夫公司于1993年开发研究，并于2002年在欧洲市场推出，与氟环唑复配用于防治谷物病害，在50多个国家登记100多种作物，也可用于非农作物^[3]。该药具有高效、低毒、对环境友好、适用作物广泛等特点。自吡唑醚菌酯上市以来的短短几年，该品种的市场迅速飙升，销售额迅速上升，已列为所有菌剂品种市场的第2位，仅次于嘧菌酯^[4]。

吡唑醚菌酯在美国、欧洲等国家拥有专利权，在我国也申请了专利，其合成技术尚未公开，研究其合成工艺对改善我国的落后的农药结构，降低传统杀菌剂对环境的污染有着非常重要意义。综合文献其合成方法主要归为以下两种，均以邻硝基甲苯和对氯苯胺为起始原料，反应主要包括环合、氧化、还原、酰化、甲基化、溴化和缩合共七步生成最终目标物^{[5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]}。合成路线主要有两种，如图1所示。

图 1 合成路线示意图 Fig.1 Schematic scheme of synthesis

图选项

中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成路线如图2所示^{[12, 13]}。

图 2 中间体合成路线示意图 Fig.2 Schematic scheme of the synthesis of intermediate

图选项

本研究采用了合成路线二，对邻硝基甲苯先进行还原、酰化、甲基化后进行溴化，由于强吸电子基团硝基消失，故路线二较路线一溴化更容易一些。本研究对整个工艺进行优化，并对关键步骤溴化进行了改进，提出溴化反应结束后未经提取产物，直接进入下一步缩合反应，原因是一溴代物与剩余原料及副产物二溴代物分离相当困难，而且通过研究表明对于下一步缩合和反应整体收率影响不大，且减少了操作程序，提高了效率。该工艺具有反应原料易得，条件温和，产品纯度高等优点，适合工业化生产。

对氯苯胺和氯甲酸甲酯为工业品，其他试剂均为市售分析纯。

¹H-NMR由美国Burker AV500型核磁共振仪测定(TMS内标,CDCl₃或CD₃OD为溶剂)；质谱由英国VG公司VGZAB-HS型质谱仪测定；熔点由YRT—3型药物熔点仪测定。

250 mL三口瓶中依次加入对氯苯胺38.4 g(0.301 mol)、工业浓盐酸110 g(0.903 mol)、水144 g，5 ℃以下滴加亚硝酸钠溶液[亚硝酸钠22.8 g(0.330 mol)+水98 g]，滴毕反应30 min，过滤得重氮盐溶液。

500 mL三口瓶中依次加入亚硫酸钠94.5 g(0.75 mol)、水400 g，10 ℃左右滴加重氮盐溶液，滴完反应30 min后，加锌粉2 g(0.0357 mol)，升温至70 ℃反应3 h，热过滤，将滤液升至80 ℃，滴加工业浓盐酸进行酸化，滴毕80 ℃下反应2 h，冷却至室温，有白粉色固体析出，过滤得产品55.0 g，纯度97.5%(LC)，收率99.5%，熔点223.5～ 228.5 ℃(分解)，文献值225～230 ℃^[14]。

对氯苯肼盐酸盐用氢氧化钠溶液中和制得对氯苯肼，核磁测试结果如下：¹H-NMR(500 MHz，CD₃Cl)δ：6.75(d，2H，—H—Ar)，7.17(d，2H，—H—Ar)，5.2(s，1H，—NH)，3.57(s，2H，—NH₂)。 对氯苯肼盐酸盐ESI(m/z)：142.0(M⁺)。

250 mL三口瓶中加入无水乙醇200 g，称取固体钠10.5 g(0.456 mol)，现制乙醇钠溶液，40 ℃下加入对氯苯肼盐酸盐27.5 g(0.153 mol)，搅拌30 min后，滴加丙烯酸甲酯17.5 g(0.203 mol)，30 min滴毕，保温反应1.5 h后升温回流反应4.0 h，减压去除溶剂得粗品，加适量水溶解固体，10%乙酸溶液调pH值至5～6，冷却过滤得产品19.0 g，纯度97.0%(LC)，收率61.0%。

¹H-NMR(500 MHz，CD₃OD)δ：8.5(s，1H，—NH)，7.0(d，2H，—H—Ar)，7.3(d，2H，—H—Ar)，3.9(t，2H，—CH₂)，2.5(t，2H，—CH₂)。

500 mL三口瓶中依次加入吡唑酮19.65 g(0.1 mol)，三氯化铁2.36 g(0.0145 mol)，质量分数为5%的氢氧化钾溶液200 g，通空气，1.0 h升温至80 ℃，反应8.0 h氧化完全，加大量水，冷却至室温，用盐酸酸化至pH值为1～2，有浅黄色固体析出，冷却过滤得产品19.7 g，纯度97.7%(LC)，收率99.0%。

¹H-NMR(500 MHz，CD₃OD)δ：10.3(w，1H，—OH)，7.6(d，2H，—H—Ar)，7.4(d，2H，—H—Ar)，7.9(d，1H，—CH)，5.8(d，1H，—CH)。

500 mL三口瓶中依次加入邻硝基甲苯31.2 g(0.228 mol)，二氯乙烷250 g，氮气保护下加入镍粉5.5 g(0.0932 mol)，0～5 ℃下滴加水合肼32 g(0.467 mol)，30 min滴毕，氮气保护搅拌反应6～7 h，过滤去除镍粉，盐酸调pH值至4～5，萃取分层取有机相，加100 g水，5～10 ℃下滴加氯甲酸甲酯21 g(0.222 mol)，30 min滴毕，保温反应1.0 h，萃取分层取有机相，减压蒸干溶剂，50 ℃下加甲苯80 g，搅拌30 min，冷却析出固体，抽滤得白色固体36.5 g，纯度99.0%(LC)，收率为87.6%。

¹H-NMR(500 MHz，CD₃Cl)δ：8.26(w，1H，—OH)，7.2～7.4(m，4H，—H—Ar)，3.77(s，3H，—CH₃)，2.33(s，3H，—CH₃)。

1 000 mL三口瓶中依次加入N-羟基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯31 g(0.171 mol)，无水碳酸钾35 g(0.254 mol)，二氯甲烷600 g，搅拌加热至58～60 ℃，滴加硫酸二甲酯23.7 g(0.188 mol)，30 min滴毕，保温反应6.0 h后，加适量水，升温至70 ℃，保温1.0 h后停止加热，用水洗涤萃取3次，取有机层减压蒸溶剂，得橙黄色液体33.5 g，纯度98.2%(LC)，收率99.3%。

¹H-NMR(500 MHz，CD₃Cl)δ： 7.2～7.4(m，4H，—H—Ar)，3.74(s，3H，—CH₃)，3.69(s，3H，—CH₃)，2.25(s，3H，—CH₃)。

500 mL三口瓶中依次加入N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯19.5 g(0.1 mol)，过氧化苯甲酰(BPO)1.21 g(0.05 mol)，NBS18.15 g(0.102 mol)，四氯化碳180 mL，回流反应5 h，抽滤，蒸干溶剂得橙黄色黏稠液体33.8 g，液相测目标产物含量为66.9%。

500 mL三口瓶中依次加入1-(4-氯苯基)-吡唑醇15.56 g(0.080 mol)，无水碳酸钾20.7 g(0.15 mol)，丙酮150 mL，四丁基溴化铵0.82 g(0.0030 mol)，升温至回流，将上一步所得N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯溶于50 mL丙酮滴加至三口瓶中，3.0 h滴毕，回流反应6.0 h，抽滤，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇90 mL，搅拌至全溶，冷却有晶体析出，过滤得浅黄色固体17.8 g，纯度98.4%(LC)，收率56.5%，熔程61.5～62.9 ℃(文献值63.7～65.2 ℃^[3])。

¹H-NMR(500 MHz,CD₃Cl)δ：7.36～7.67(m，8H，—H—Ar)，7.69(d，1H，—CH)，5.93(d，1H，—CH)，5.35(s，2H，—CH₂)，3.80(s，3H，—CH₃)，3.77(s，3H，—CH₃)；ESI(m/z)：315(M+1)。

还原反应中加入锌粉可以使还原完全，同时使副产物中偶氮化合物的氮氮双键还原为单键，使偶氮化合物颜色变浅，提高外观质量。本研究在其它条件不变情况下，考察了锌粉的加入量对反应的影响，结果见表1。

实验表明，锌粉的加入量为对氯苯胺质量的0.05时，已能明显提高外观质量，少于0.03达不到外观要求，大于0.05无进一步改观。

用盐酸进行酸析时，有明显的放热现象，同时反应放出大量的SO₂气体，可使产物氧化，本研究考察了酸化温度对于产物的影响，结果见表2。

结果表明，酸析温度高于85 ℃使副产物明显增加，若温度低于80 ℃，酸析不完全，酸析温度为80～85 ℃时，产物收率最佳。

1)溶剂的选择：在反应时间为6 h，其他条件不变的情况下，分别考察了甲苯、乙醇、甲苯和乙醇混合体作溶剂对反应的影响，结果见表3。

结果表明乙醇作溶剂，所得产品质量含量及收率最高。由于甲苯沸点较乙醇沸点高，在乙醇回流温度下反应副产物少，反应速率快，回流反应4 h几乎完毕，而且乙醇相对较环保。对于甲苯和乙醇混合体系，所得产品质量含量和收率相对较低，而且单一溶剂有利于回收利用。

2)反应温度对收率的影响：吡唑酮是由苯肼和酯经过麦克加成、合环两步反应合成，对于合环反应的温度做了对比实验研究，结果见表4。

结果表明：反应在78～80 ℃下反应，产物收率较高。温度太低，苯肼和酯不能充分环合，反应不彻底。温度太高，反应物和溶剂容易分解且产物收率下降。

综上所述，较优反应条件为：乙醇作溶剂，在回流温度下反应4 h，产品含量97.0%(LC)，收率61.0%。

1)溶剂的选择：此步反应属于氧化反应，对于反应溶剂本研究选用了不同质量分数的KOH水溶液，DMF和NaOH水溶液做了对比研究，结果见表5。

结果表明，当溶剂选用质量分数为5%的KOH水溶液时，产品纯度和收率较高，选用质量分数为10%和15%的KOH作溶剂时，产品质量含量和收率没有明显的提高。对于DMF作溶剂，产品含量及收率相对低，从环保的角度来考虑，水溶液更环保一些；这些溶剂反应所需时间基本相同，约7～8 h，故本实验选用质量分数为5%的KOH水溶液作溶剂。

2)催化剂三氯化铁用量的影响结果见表6。

结果表明，m(FeCl₃)/m(吡唑酮)为0.08时，产品含量及收率都相对较低，0.16时，产物含量及收率无近一步提升，0.12时产物含量及收率较高。

综上所述，较优反应条件为：5%KOH的水溶液作溶剂，m(FeCl₃)/m(吡唑酮)为0.12，产品含量97.7%(LC)，收率99.0%。

此步反应必须在氮气保护下进行，否则镍粉很容易被氧化从而失去活性。反应温度应在0～5 ℃，大于5 ℃硝基会被直接还原为氨基，使产品质量含量和收率低。催化剂镍粉的加入量对反应影响也很大，本研究考察了镍粉的加入量对反应时间的影响，结果见表7。

催化剂的量偏低会导致反应速率较慢，实验结果表明n(镍粉)/n(邻硝基甲苯)为0.48时，反应时间相对较短，大于0.48，时间没有明显缩短，小于0.48，反应较慢，时间较长。

综上所述，较优反应条件为0～5 ℃下，氮气保护，n(镍粉)/n(邻硝基甲苯)为0.48，产品含量99.0%(LC)，收率87.6%。

常用的甲基化试剂有硫酸二甲酯和碳酸二甲酯，本研究考察了这两种甲基化试剂加入量对反应的影响，结果见表8。

实验结果表明，选用碳酸二甲酯因其活性低，故副反应多，产品质量含量和收率低，且反应时间较长。选用硫酸二甲酯，反应速度快，几乎没有副反应发生。n(硫酸二甲酯)/n(原料)为1.1时产品质量含量及收率高，产品颜色浅，反应时间短；为1.2时，反应时间没有太多的缩短，但因为其活性高而发生副反应，导致产品颜色较深；为1.0时，反应较慢，所用时间较长。

综上所述，硫酸二甲酯作甲基化试剂，n(硫酸二甲酯)/n(原料)为1.1，6 h反应完毕，所得产品含量98.2%(LC)，收率99.5%。

此步反应属于自由基反应，对于自由基反应的影响因素很多，本研究从引发剂的种类及其用量，溴化剂这几个影响因素进行了研究。

1)在n(N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯)∶n(NBS)∶n(引发剂)=1.00∶1.02∶0.50，四氯化碳作溶剂，回流反应5 h的条件下考察了引发剂AIBN和BPO对反应的作用效果，结果见表9。

因为AIBN分解温度是64 ℃,其使用温度范围一般在45～65 ℃，80 ℃左右会急剧分解，其1 h半衰期温度是82 ℃。而BPO一般在60～80 ℃分解，故在四氯化碳回流温度下引发剂BPO作用效果远比AIBN好。

2)在n(N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯)∶n(NBS)=1.00∶1.02，四氯化碳作溶剂，回流反应5 h的条件下考察了BPO的用量对反应的影响，结果见表10。

结果表明，n(BPO)/n(原料)为0.05时，原料转化率及目标产物收率相对较高；大于0.05时，导致二溴代物的生成率提高；小于0.05时，原料转化率及一溴代物生成率都较低。因为自由基反应中，引发剂量不足会使自由基生成速率低，从而使反应速率慢，原料转化率低。过量则自由基生成速率快，反应速率也快，导致副产物二溴代物生成率提高，另外过量的引发剂也会导致自由基猝灭而影响反应。

3)溴化剂的选择：溴化剂常用的有溴素，溴化氢及NBS，本研究选用NBS，其特点是可以持续的提供低浓度的液溴。虽然可以用稀释的液溴代替，但液溴存取不方便，且稀释的程度不易控制，故选用NBS较适宜。n(NBS)/n(原料)为1.02，过量会导致二溴代物生成率增加，不足原料转化率低。由于未反应的原料、一溴代产物和二溴代产物不好分离，故将得到的粗品直接进入下一步反应，结果表明对最终产物的收率影响不大，且可以减少操作。

通过实验研究，较适宜物料配比为n(N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯)∶n(NBS)∶n(过氧化苯甲酰)=1.00∶1.02∶0.50，四氯化碳作溶剂，回流(79～80 ℃)反应5 h，过滤，蒸干溶剂得橙黄色黏稠液体33.8 g，液相测目标产物66.9%。

对于产品的结晶溶剂，本研究选用异丙醇，乙醇，甲醇做了对比研究，结果见表11。

结果表明，甲醇效果较佳，而且价格比异丙醇低，降低成本。

通过实验研究，最适宜物料配比为n(N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯)∶n(1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇)∶n(无水碳酸钾)∶n(四丁基溴化铵)=1.00∶1.00∶1.50∶0.03，丙酮做溶剂，回流反应6 h，用甲醇后处理后所得产品纯度为98.4%(LC)，收率58.5%。

对吡唑醚菌酯的合成工艺进行了研究改进：以对氯苯胺为原料经过重氮化、还原、酸化及氧化四步反应合成中间体1-(4-苯基)-3-吡唑醇，LC测得含量为97.7%，总收率为60.7%；以邻硝基甲苯为原料，经过还原，酰化，溴化后再与中间体1-(4-苯基)-3-吡唑醇反应生成目标化合物吡唑醚菌酯，LC测得纯度大于98.4%，总收率大于56.7%(以邻硝基甲苯计)，比现有文献有了较大提高^{[5, 12]}，并对合成的关键步骤溴化做了优化改进，减少了副产物的生成，提高收率，降低成本，整个反应过程操作简单，较适合工业化生产，具有很好的应用前景。