2021, Vol. 38
2. 东华理工大学化学生物与材料科学学院, 南昌 330013
2. School of Chemistry, Biology and Materials Science, East China University of Technology, Nanchang 330013, China
结晶作为一种晶态化学品的分离和纯化技术在化学工业中占据着重要地位，尤其是在医药、食品、材料等行业得到了广泛的重视和发展[1]。目前，大多数药物仍然采用间歇式生产，普遍存在“批间差异”大和生产效率低的顽疾，美国食品药物管理局(FDA)曾多次强调减小药物“批间差异”的必要性，对药物结晶过程提出了更严苛的要求[2]。
晶体粒度分布(Crystal Size Distribution, CSD)是一项衡量晶体产品质量的重要指标。在制药工业中，药物晶体产品的CSD不仅会影响药物纯度、溶出速率与生物利用度等，还会影响药物生产的后续处理方式和工艺成本，因此结晶过程的CSD控制至关重要[1, 3]。在工业结晶器中，通过初级成核和二次成核来生产CSD均匀的晶体产品是一项颇具挑战性的任务。目前，粒子产品工业主要依赖于后处理技术(干/湿磨)来实现CSD的调控，但这些后处理技术使工艺流程变得繁琐，生产成本增大[4-5]。近几年，随着连续结晶、原位测试技术、过程分析技术(Process Analytical Technologies，PAT)等的兴起，为设计和控制结晶过程CSD提供了新思路和新方法。
本论文基于国内外对结晶过程CSD控制的研究现状，主要围绕结晶过程强化和过程控制策略在CSD控制方面的研究展开综述，重点介绍了外加能量场以及耦合辅助技术在CSD控制方面的应用，以及目前常用的3种CSD控制策略及其优缺点、发展趋势。最后，对FDA新倡导的晶体药物质量保证体系QbC(Quality-by-Control)模式做了简单介绍，以期为CSD调控(可控定制)的深入研究及应用提供理论支持。
1 结晶过程强化溶液结晶过程包括成核和晶体生长2个阶段，在成核初期，溶质分子通过有序堆积形成稳定晶核，随后溶质分子继续从过饱和溶液中扩散到稳定晶核表面，并被嵌入到晶格中，晶核开始生长为宏观晶体[6]。控制结晶过程的驱动力——过饱和度，强化结晶器内微观混合过程与热-质传递，使结晶器内过饱和度分布更加均匀与可控调节，已成为工业结晶领域的重点和难点，因此具有更高混合强度和混合效率的设备不断被发展并应用于结晶过程中。
1.1 传递强化结晶器撞击流反应器能够有效地提高反应器内混合状态和传递过程，T型和Y型混合器是2种典型的撞击流反应器[7]。Jiang等[8]研究了Y型混合器中射流速度对CSD的影响，结果显示高射流速度下，CSD为单峰，低射流速度下，CSD容易出现双峰，但射流速度越小，晶体的长径比和平均粒度越大。Wu等[9]使用多孔撞击流反应器对NaCl乙醇溶析结晶过程进行了研究，通过调控溶析剂与溶剂质量比、进料浓度以及雷诺数等参数制得粒度分布集中的NaCl晶体。
振荡流挡板结晶器(OBC)沿套管中心轴向设置圆形挡板，如图 1所示[10]，结合周期性振荡流动，可显著改善连续套管式结晶器管壁附近的流体流动与微观混合状态，强化热-质传递，减少成核诱导期和停留时间，使介稳区宽度和CSD变窄[11]，NiTech公司已将OBC商业化。Liu等[12]发现在相同过饱度下，对乙酰氨基酚在OBC中的成核诱导期比普通搅拌釜式结晶器更短，虽然晶体平均粒度小，但CSD更均一。Oliva等[10]提出了一种基于乳化溶剂扩散(ESD)的球形结晶方法，结果显示OBC内液滴尺寸对溶菌酶CSD影响较大，将工艺参数从300 mL放大到1 250 mL时可以得到相似的结果，并且将轴向速度增大后，在更大规模生产时得到的溶菌酶CSD更窄。
同轴圆筒间Couette-Taylor流是层流过渡到湍流的典范，其产生的泰勒涡流在传质和传热方面有很大优势。Couette-Taylor结晶器由旋转的内筒和静止的外筒组成，悬浮液处于壳层，如图 2所示，经内筒旋转后可产生泰勒涡流。在非等温Couette-Taylor结晶器中，内筒温度较高而外筒温度较低，泰勒涡流会自发驱动加热-冷却循环产生，使得加热边界层发生细晶溶解现象，冷却边界层发生晶体生长，此类循环使得悬浮液中的晶体尺寸变大且均匀[13-14]。Nguyen等[15]设计了赖氨酸Couette-Taylor连续结晶器，得到的赖氨酸CSD较窄，变异系数为搅拌釜式结晶器的一半。较之仅适用于间歇操作，且操作周期长的温度循环法，Couette-Taylor结晶器具有很明显的优势。
微液滴具有传热和传质速率快的特点，液滴结晶时，每1个液滴都可作为1个独立的微型结晶单元，在晶体成核和生长速率调控方面精准度较高，为高通量筛选不同结晶条件提供了平台[16-17]。Jiang等[18]利用高精度3D打印技术制备出微结晶器，构建出具有凹凸结构的异质微相界面，诱导微液滴内蒸发结晶成核，同时通过内部微尺度环流输送，实现对晶核分布和晶体形貌的精准调控，但微流体结晶器在工业放大方面存在一定限制。
Lakerveld等[19]开发的气升式结晶器，利用气流对悬浮液进行充分混合，操作简单、灵活，在中高过饱和度下可有效减少二次成核现象。Thomas等[20]使用3D打印技术制备了气升式结晶器，对溶菌酶的结晶过程进行研究，较之普通搅拌釜式结晶器，气升式结晶器内二次成核明显减少，晶体团聚较少且平均粒度更大。尽管在减少二次成核方面具有优势，但不同性质的晶体颗粒在气升式结晶器中的结晶过程仍有待深入研究。
1.2 外加能量场外加能量场在一定程度上也能调控结晶过程的CSD，比如超声波的超声空化效应能够减小介稳区宽度，在低过饱和度下有效地诱发成核，通过控制超声的功率、频率、时间等就能得到较理想的CSD[21]。Ramisetty等[22]将晶体的成核和生长分别控制在两个结晶器中进行，先使用超声波诱导成核，得到粒度较小且均匀的晶种，生长后晶体的粒度与晶种之间存在线性关系，为超声波控制CSD并进行工业放大提供了依据。但Bhangu等[21]却发现增大超声频率或功率时，部分扑热息痛在结晶过程中从I晶型转变为Ⅱ晶型，因此超声诱导成核还需关注晶型转变现象。
初广文等[23]利用旋转填充床(Rotating Packed Bed，RPB)的离心力场模拟出超重力环境，达到强化传质和微观混合状态的目的；Wu等[24]发现超重力场下索拉非尼的成核速率比在普通搅拌釜式结晶器提高了2~3个数量级，微混合性能的提高强化了反应结晶过程的热-质传递，有利于制备小粒径、窄CSD的纳米晶体。目前超重力结晶过程广泛采用的是外循环RPB，但其不适用于生长速率慢的结晶体系，且制备的纳米粒子结晶度较差。Wu等[25]提出了一种在外循环RPB中控制成核，在内循环RPB中进行晶体生长的方法，成功制备出平均尺寸为6 nm且CSD均匀的Y型-氧化钛酞菁晶体，为大规模生产粒度均匀的纳米晶体提供了新思路。陈建峰院士等[26]使用超重力反应结晶法，成功实现了万吨级纳米碳酸钙的工业化生产。
磁场可以影响结晶过程的成核与生长速率。罗志强等[27]以碳酸钙结晶体系为研究对象，发现在旋转磁场作用下，碳酸钙的结晶诱导时间缩短，成核速率加快，晶体粒度变小。Tai等[28]发现在磁场作用下，流化床中的方解石型CaCO3晶体生长速率降低，粒径变小，但在高过饱和度下磁场对晶体生长的抑制作用减弱。
细晶消除也是工业结晶过程中CSD控制的有效方法，Kacker等[29]利用微波加热响应快的特点，在传统冷却结晶过程中耦合微波辅助加热技术后，可迅速提高结晶母液温度将过量细晶溶解，再结合直接成核控制策略将结晶器内的晶粒数目控制在某一范围内，使晶体在合适的过饱和度下生长，从而实现CSD的精准调控。
1.3 耦合辅助技术传统的溶析结晶主要通过泵或微通道混合法将溶析剂加入到溶液中，但宏观混合界面的高过饱和度梯度会导致爆发成核现象，使CSD变宽且主粒度较小，制约了一系列高端药物晶体的制备。Tuo等[30]利用有机中空纤维膜作为溶析剂辅助加入界面，通过渗透压差调控溶析剂的单向跨膜传质过程，有效避免了赤藓糖醇溶析结晶爆发成核现象，并且晶体产品形貌完整，CSD均一；且膜外层形成的纳米级别的溶析剂液膜层将成核位置与膜界面分隔开，有效避免了膜污染。Li等[31]利用聚醚砜(PES)中空纤维膜组件建立了如图 3所示的多级膜溶析结晶装置，通过调节各级中空纤维膜内外的流体流速来调控溶析剂的渗透速率，使液膜层内的过饱和度较小，高效解决了传统溶析结晶过程中的爆发成核难题；每一级膜结晶和最终产品的长径比分布为1.4~1.6，粒径分布集中，在制备CSD均一的医药晶体产品方面有很大潜力。
混合悬浮混合出料结晶器(MSMPR)是目前最常用的连续结晶器之一，单级MSMPR常用于研究连续结晶过程中的成核和CSD调控。MSMPR与一些辅助设备耦合后性能会更佳，Yang等[32]在单级MSMPR上耦合了湿磨机(wet mill)，结果表明湿磨机无论是在MSMPR上游还是下游，均对晶体粒度和CSD都有很好的控制作用。与单级MSMPR相比，多级MSMPR得到的晶体产品平均粒度更大且CSD更窄[33]。
Liu等[34]将撞击射流混合器、普通釜式反应器和管式反应器相结合设计出一种连续式反应结晶装置，使头孢呋辛钠反应结晶过程中成核与生长阶段分开，射流混合器作为混合、反应和成核区，搅拌釜式结晶器作为晶核分散区，管式反应器作为晶核生长区。相比于普通釜式结晶器，采用此装置获得的头孢呋辛钠晶体CSD更集中，性质更稳定。Beck等[35]将T型射流混合器与超声装置结合后，可增强结晶器内微观混合过程，提高传递速率，减弱混合过程对结晶产生的影响。Jiang等[18]和Lakerveld等[19]利用3D打印技术制备出的微型结晶器在调控CSD方面效果也很显著。
新型耦合结晶设备和工艺的开发为控制CSD提供了新方向，虽然这些设备在过程强化方面有很大潜能，但不同规模结晶器放大后会导致晶体在成核、生长、破碎和聚结等方面的差异，从而影响最终晶体产品的CSD。传统结晶过程耦合多种辅助技术后虽更易于控制CSD，但却增大了系统复杂性，工程放大难度更大。因此，在非传统型结晶器中实现精准的结晶过程控制和稳定的产品CSD需要综合应用多种技术手段，仍然具有挑战性。
2 结晶过程CSD控制策略调控降温速率和溶析剂添加速率是工业结晶过程CSD控制的常用策略，但这些并不能满足复杂结晶系统的在线/原位控制需求。ATR-FTIR(衰减全反射傅里叶变换红外光谱)和ATR-UV/Vis(衰减全反射紫外/可见光谱)可以实时监测结晶器内过饱和度(浓度)的变化；FBRM-PVM(聚焦光束反射测量-粒子图像测量仪)能够在线监测结晶过程晶体粒子的弦长分布、数量、晶形等；在线拉曼技术能识别多晶型，对转晶和固体混合物中不同晶型的晶体比例进行定性和定量分析[36]。在线原位分析技术和先进控制策略的发展，为结晶过程CSD控制提供了更加全面、精确的实时数据，进而为精准调控结晶过程提供了新途径。
目前，结晶过程CSD控制一般分为模型控制策略(Model-Based Control)、无模型控制策略(Model-Free Control)以及混合控制策略(Hybrid Control)。
2.1 模型控制策略(Model-Based Control) 2.1.1 程序式冷却1971年Mullin和Nývlt[37]首次提出程序式冷却结晶控制法，通过对结晶过程动力学进行简单的数学描述，从而确定一个恒定过饱和度下的最适宜操作温度曲线，相比于简单的自然冷却和线性冷却方式，最适宜操作温度控制具有更大优势，也被称为最早的基于模型的控制策略，有效实现了晶体产品粒度和CSD调控。
2.1.2 粒数衡算模型(Population Balance Modeling，PBM)非线性PBM是研究结晶系统的经典模型，最早由Hulbert和Katz于1964年提出，Ramkrishna对其进行了深入的数学分析，Randolph和Larson于1971年将PBM首次引入结晶过程建模[37]。Nagy等[38]采用一维变量(比如，晶体颗粒球形当量直径)对PBM进行了简化：
| $ \frac{{{\rm{d}}n\left( {L, t} \right)}}{{{\rm{d}}t}} + G\left( t \right)\frac{{{\rm{d}}n\left( {L, t} \right)}}{{{\rm{d}}L}} = 0 $ | (1) |
| $ n\left( {0, t} \right) \approx n\left( {{L^*}, t} \right) \approx \frac{{{R_N}\left( t \right)}}{{G\left( t \right)}} $ | (2) |
式(1)和式(2)中：L为单个晶体粒度，t是时间；n(L, t)为结晶器内粒数密度；RN(t)为总成核速率(包括初级成核和二次成核)；G(t)=dL/dt为晶体生长速率。
在过去的几十年里，基于PBM控制结晶过程CSD的文献越来越多，PBM解析解的精度也逐步提高[39-41]。但在模拟复杂结晶过程(存在多变量、易聚结或破碎等)，以及一些特定的优先结晶系统时，得到精确的PBM解析解将会非常困难；虽然许多种求解方法相继提出，比如矩量变换法、有限体积法、离散元法等，但仍需要进一步优化改进。
2.1.3 基于模型的控制策略基于模型的CSD控制策略是先开发出一个高精度的过程模型，再将其与优化算法相结合，根据优化目标(CSD)、优化变量、约束条件以及实时测量的数据，经复杂计算后得到一个最适宜操作轨迹。图 4为无模型控制策略和基于模型的控制策略流程[42]。基于模型的CSD控制策略的主要组成部分如下[43]：1)基于PBM、质量和能量衡算方程以及结晶动力学模型，建立一个在实时或离线状态下均能完整描述结晶器内CSD的高精度过程模型，耦合的过程模型是复杂的非线性方程组，通常需要使用简化或线性化的模型来实现控制轨迹的实时优化；2)评价实际结晶过程偏离过程模型程度的状态观测器，这对保证过程模型的一致性以实现鲁棒性控制(Robust Control)至关重要。尽管结晶过程中浓度、CSD、温度等数据已能实现全状态实时反馈，但状态观测器的使用仍然是处理模型不匹配的重要方法，并能对过程干扰、初始条件的不确定性进行校正。诸如与矩阵模型相结合的Luenberger观测器、卡尔曼滤波器等不同类型的观测器已应用于结晶过程CSD控制；3)优化结晶过程的动态优化器，常用于确定结晶过程最适宜操作时间表。
模型预测控制(Model Predictive Control，MPC)也是一种基于模型的控制方法，MPC成功的关键是有精确的过程模型。Kittisupakorn等[44]基于神经网络建立了对苯二甲酸间歇结晶过程模型，并对基于2种设计策略的控制器性能和鲁棒性进行了评估，仿真结果证明了基于神经网络的MPC策略在控制对苯二甲酸间歇结晶过程CSD方面具有显著成效。
Szilágyi和Nagy[45]使用PBM和流体力学模型对间歇结晶器耦合湿磨机的结晶系统进行了建模、仿真和优化，采用高精度的有限体积法进行求解；结果表明同时对温度、循环流量和湿磨机转速进行动态优化，可获得更窄的CSD，并且能够提高结晶系统的调控灵活性。Mesbah等[46]开发了一种使晶体生长速率低于某一确定值，并将生长速率通过Luenberger观测器与测得的CSD相关联的MPC控制策略，成功实现晶体产品质量和产量的有效控制。
Trifkovic等[47]提出了一种基于PAT实测数据评估扑热息痛溶析结晶成核速率和晶体生长速率的新方法，将结晶动力学模型与PBM、质量衡算方程相结合，分别采用单一和多目标优化算法得到了反溶剂的最适宜添加速率，通过控制扑热息痛晶体的成核速率实现CSD调控。
基于模型控制策略的主要优点是可以提供理论上的结晶过程最适宜操作时间表；其次，在与CFD耦合后，将有可能控制非理想性混合对结晶系统造成的影响[48]。目前，基于模型控制策略的主要贡献是将不确定性分析和鲁棒性优化公式进行综合处理后，能够部分解释实际结晶过程中不确定性因素和干扰对结晶过程最优操作轨迹的影响[49]。
同时，基于模型的控制策略也存在一些问题，例如，过分强调温度作用，忽略了晶种对CSD的影响[50]；通常以晶体平均粒度和变异系数作为主要控制目标，仍会产生一些细晶；不对结晶区域进行限制时，结晶过程有可能超出介稳区，出现爆发成核现象[43]。
基于模型的CSD控制策略要进一步发展和实际应用，还需对以下几个方面深入研究。在模型方面，开发能够在二维或三维尺度精确描述晶体形貌的多维PBM以及求解方法；对由晶体间相互作用引起的聚结、破碎进行建模研究，这对CSD控制至关重要。在控制和优化策略方面，开发有效的基于模型的估算方法，能够利用来自不同时间尺度下各个传感器的信息，并提供模型预测所需的参数和初始条件；开发新的控制方法，能够同时设计晶体形貌、晶型以及CSD等；与原位PAT工具相结合，为建模和控制提供丰富的数据，更加精准地监控整个结晶过程。
2.2 无模型控制策略(Model-Free Control)无模型控制策略是在PAT工具监测下，按照预设好的参数对整个结晶过程进行反馈调节，以控制最终晶体产品的质量和CSD[38]。常用的控制变量为温度、粒子数、过饱和度等，将预设参数与实时控制变量进行对比，由传感器反馈给PAT控制系统，通过操纵相关参数，达到优化整个结晶过程的目的[36]。尽管PAT常作为药物结晶的术语，但事实上对所有的结晶体系均适用[51]。
无模型控制策略包括简单线性冷却(Simple Linear Cooling)、过饱和度反馈控制(Supersaturation Control，SSC)、直接成核控制(Direct Nucleation Control，DNC)以及SSC-DNC组合控制(Combined SSC-DNC approaches)[38]。
2.2.1 简单线性冷却自然冷却时，早期冷却速率较快，易出现爆发成核现象，而后期降温速率较慢，导致在介稳区以外的过饱和度很难控制，使得晶体的粒度较小，CSD较宽。使用简单线性冷却法时，虽能保持整个过程冷却速率恒定，但并不能使介稳区内过饱和度保持在稳定的状态，易导致CSD不均匀。这2种冷却方法虽然操作简单，但都不易于实现晶体产品CSD的精准控制。
2.2.2 过饱和度控制(SSC)ATR-FTIR、ATR-UV/Vis以及化学计量学的发展，促使精确的原位浓度测量技术得到应用，溶液浓度以及介稳区的快速、精准测量，使得SSC策略在结晶过程控制中得以实现。
工业结晶过程一般被设计在介稳区内进行，SSC策略可以直接在结晶相图中指定操作轨迹，避免结晶过程超出介稳区而出现爆发成核[52]。典型的SSC策略是先根据在线红外等测得的吸光度，使用校正模型转换得到浓度C，结合溶解度C*，设定好过饱和度ΔC，控制系统将根据实时状况自动调整溶剂/反溶剂加入的速率(溶析结晶)或温度升降(冷却结晶)，确保结晶过程按照预设的过饱和度轨迹进行。
Simone等[53]使用ATR-UV/Vis对维生素B12的结晶过程进行了不同控制策略下的对比实验，结果表明SSC策略对控制维生素B12的CSD非常有效，且SSC策略产生的温度分布可近似为2个不同降温速率的线性冷却结晶过程所产生的，这为使用FDA提倡的QbC方法设计结晶过程和大规模生产提供了可靠依据。Yang等[5]使用SSC策略对具有针状形貌且生长动力学缓慢的药物结晶过程进行了研究，与加晶种线性冷却方法相比，SSC策略能够显著增大晶体颗粒的粒度。
SSC策略最大的优点是控制过程比较直观，可以在结晶相图中指定操作轨迹，从而在指定的时域内自动确定出最优操作曲线(例如反溶剂添加速率曲线)，易直接放大到工业生产规模；此外，在多晶型结晶过程中，SSC策略可以通过设计复杂的操作轨迹来选择性地控制特定晶型[54]。但SSC策略并不能直接控制晶体的性质，所以不同批次的产品即使是在同一过饱和度下生产的，也会出现差异；当系统受扰动的影响程度比较大时，比如晶体易聚结、破碎等，SSC策略的鲁棒性将会降低很多[51, 55]。
2.2.3 直接成核控制(DNC)DNC是通过FBRM-PVM或其他PAT实时、原位得到晶体颗粒数，并将其作为控制目标的无模型反馈控制策略。DNC策略的主要思想是自动改变冷却和加热循环，交替产生成核或细晶溶解过程，以控制结晶器内颗粒数目在预设水平，实现结晶过程CSD控制[3]。
以冷却结晶为例，如图 5所示，当结晶器内颗粒数超过预设值或某个可接受的范围时，加热系统自动升高温度将细晶溶解，使结晶器内颗粒数减少并且溶液浓度接近溶解度曲线后，再继续降温促使成核与晶体生长，当体系晶体颗粒数目超过预设值后再升温，如此循环达到优化整个结晶过程的目的[52]。DNC策略也适用于溶析结晶过程，Ostergaard等[56]使用丙酮和甲醇的混合溶液作为溶剂，水作为反溶剂，实验证实了吲哚美辛结晶过程DNC的有效性。
Kacker等[29]基于DNC策略，将悬浮液中对乙酰氨基酚的临界颗粒数区间设为[2 000 #/s，5 000 #/s]，通过温度的循环变化实现悬浮液中颗粒数的控制，从而优化了晶体产品CSD。Bakar等[3]发现与其它策略相比，DNC策略下得到的甘氨酸晶体尺寸比较大，并且设置的临界颗粒数越少，得到的晶体尺寸越大。Yang等[5]将DNC策略与湿磨机耦合后，发现能够减小针状晶体长径比且不产生大量细晶，有效控制了CSD。
DNC策略可以获得理想的晶体粒度，能够直接监测和控制晶体性质，减少溶剂夹带，提高晶体纯度[56-58]。DNC策略基于结晶过程的实时参数进行控制，不需要提前得知动力学和介稳区宽度等信息，不受过程扰动和变化产生的不可预测性限制，相比于SSC策略是一种鲁棒性更强的反馈控制策略，在结晶放大过程中具有较好的一致性[52]。与传统温度循环结晶过程相比，DNC方式能够产生收敛的温度循环，且此类循环可增大针状晶体的长径比[38]。目前，DNC策略的实现主要依靠于FBRM，但FBRM在高悬浮密度下对颗粒聚结和重叠，以及针状晶体的测量方面还有待改进。因此，开发有效的实时粒度监测工具也是DNC策略控制CSD的一个重要研究方向。
2.2.4 SSC-DNC组合控制SSC策略有利于直接设计整个结晶过程和工业放大，特别是在缩短生产周期和提高产率方面，但CSD较宽且易出现双峰分布，而DNC策略在确保不同生产规模下CSD的可重复性方面具有很大优势，SSC-DNC组合控制策略将SSC和DNC的优势结合起来，使结晶过程中的产率和CSD可重复性之间实现了良好的平衡。
Ostergaard等[59]将SSC-DNC组合控制策略应用于吲哚美辛的溶析结晶过程并进行了放大，如图 6所示，使用SSC策略控制反溶剂的添加速率，将结晶过程控制在介稳区内，DNC策略控制结晶器中的颗粒数，当晶体数超过设定值时，启动加热机制，将产生的过多细晶溶解，达到同时控制CSD和产率的目的。目前，关于SSC-DNC组合控制策略的研究较少，其耦合协同效应还需进一步探索。
基于单一的模型控制策略仍有可能出现爆发成核现象，产生大量细晶。因此，将2种控制策略优点相结合的混合控制策略应运而生。Aamir等[60]通过使用过饱和度控制器使结晶过程被控制在理想的恒定过饱和水平，再使用无模型控制策略实现了结晶过程CSD控制。
Aamir等[61]提出了一种有针对性的直接设计控制过程的方法，先基于简化的CSD解析表达式，再耦合PBM建立结晶动力学模型，将结晶过程中恒定过饱和度的控制参数设计为过饱和度、时间和晶体生长动力学的函数。实验结果表明，通过适当的控制温度，可以在保持恒定过饱和度下得到预期的CSD，并能够显著减少批处理时间。然而，该方法必须谨慎应用，因为减少批处理时间后，相应的过饱和度变化会增大，这可能触发其他过程(如成核、团聚等)。Nagy等[62]也提出了类似地设计方法，并对其进行了验证。
3 QbC模式(Quality-by-Control)传统的化学品质量保证模式，即质量源于检测(Quality-by-Testing，QbT)模式，依靠一批或多批产品的检测数据建立标准，生产过程的不灵活性使得对质量的把控过度依赖于产品抽检[63]。FDA率先认识到QbT的弊端，如低效、高成本等，提出“产品的质量无法通过检验赋予，而是通过设计赋予的”。Toyota于20世纪70年代提出的质量源于设计(Quality by Design，QbD)的理念于2005年被FDA积极倡导和推动[64]。QbD模式已在间歇式药物生产中得到应用，QbD和PAT的使用提高了生产过程的灵活性和鲁棒性，为药物连续化生产过程中CSD调控的科学性和监管提供了保障[65]。
设计复杂的结晶工艺时，QbD的应用需要进行多次实验。为了提高效率，一种依赖于反馈控制策略的QbC模式被提出，以主动进行过程控制为焦点，通过控制工艺条件来控制产品特性，如CSD、晶型等[66]。QbC基于QbD对产品和过程的理解，以“通过控制进行设计”为原则，将QbD模式提升到更高的层次，对应于智能制造的工业4.0阶段，图 7显示了QbC模式在药物质量保证体系演化进程中的地位[67]。控制系统的设计和操作是QbC的核心，该系统根据分层式自动化控制原理设计而成，通过对产品和过程的高度量化以及预测性的理解而实现过程控制[67]。总而言之，QbC可以在连续化药物生产中实现有效的主动过程控制，与QbD相比，主动过程控制能够自动预测并定量由过程扰动以及不确定性引起的波动，且及时进行响应。
对于结晶过程，无模型控制策略下的QbC模式是基于不同的闭环反馈控制技术，如SSC和DNC等，能够得到结晶过程中的温度曲线或溶剂/反溶剂添加速率变化曲线[66]。Simone等[53]将QbC应用于维生素B12的结晶过程。Ostergaard等[59]基于QbC模式，提出了SSC-DNC相结合的控制策略，将其应用于吲哚美辛的结晶过程并进行了放大，在不同规模下得到相似的CSD，成功验证了QbC模式用于直接设计和扩大生产规模时的有效性。模型控制策略下的QbC模式主要是建立结晶过程模型，并通过浓度和FBRM测得的弦长分布来估计成核和生长动力学，基于非线性模型预测控制方法等，调整动力学参数来不断改进模型，以实现更优的过程控制，从而得到期望的晶型、更均一的CSD等[68]。
QbC模式在药物全连续化生产中还面临着一些挑战：首先，基于控制工程理论的连续化制药过程的系统框架尚未在行业中得到普遍理解和广泛应用[69]。尽管经典的过程控制工程理论已经广泛应用于连续化生产的石油和大化工领域，但这些经验并不能直接应用于涉及固体操作单元较多的制药行业，需要控制系统更快的响应[70]。其次，在药物全连续化生产中，高效、可靠的测量药品关键质量参数的传感器网络设计和维护没有得到系统研究[71]。
4 结语随着PAT以及连续制造(Continuous Manufacture)的发展，结晶作为一种“半科学半艺术”的单元操作将会变得更加可控。本论文主要综述了过程强化和过程控制策略在结晶过程CSD控制方面的应用，聚焦于传递过程强化结晶器以及3种结晶过程CSD控制策略，并对在药物连续制造中具有很大应用前景的QbC模式做了介绍。目前，工业结晶过程CSD控制还面临着一系列挑战，在模型控制方面，需要开发多维的粒数衡算方程，并对晶体的聚结、破碎以及存在杂质等接近实际生产状况的现象建立模型，以提高模型精度；无模型控制方面，发展更为精确的可识别晶体聚结和重叠的实时粒度监测工具，为CSD的控制提供可靠的技术支持。其次，CSD控制策略在工业放大环节也存在挑战，实验室规模和工业规模的结晶器在传热、传质、流体力学等方面有很大的差距，工程放大会对晶体的成核、生长、聚结、破碎产生影响，这就需要将结晶动力学和流体力学以及传递过程相关理论耦合起来，设计出更优的控制策略。连续结晶在可控性和产品稳定性等方面有很大优势，药物的全连续化生产将是大势所趋，在预先设定的设计空间内进行严格过程操作的QbD理念和以主动控制为焦点的QbC模式将会得到广泛应用，这些将为制药行业走向智能制造而创造有利条件。
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