头孢拉定是第1代半合成的头孢菌素, 可以口服，吸收好，血药浓度较高，具有广谱性、不良反应小、抗菌能力较强及良好的药代动力学性能等优点^[1-3]，已被列入国家基本医药目录，有着广阔的应用前景，其化学结构式如图 1所示。头孢拉定的结晶一般采用反应结晶^[4-6]的方法，反应结晶一般来说是工业结晶中最难掌握和控制的，是否能很好的掌握和控制对产品的最终质量有着决定性的影响。

现有的头孢拉定结晶文献均是传统的间歇结晶过程，难以控制结晶环境保持在介稳区内，2006年，褚睿智等^[7]考察了不同结晶体系对头孢拉定结晶过程的影响，但得到的产品晶习较差，粒度分布不均匀。2010年，Du等^[8]进行了头孢拉定的结晶优化，得到的产品晶习较好，但没有对粒度分布进行具体分析。另外，鲁冰^[9]、孙海岚^[10]和刘宁宁^[11]等均对头孢拉定结晶工艺进行了不同程度研究，却均未对收率、晶习及粒度分布进行具体分析。

目前国内企业生产的头孢拉定普遍存在产品聚结，晶习差，粒度分布不均匀等问题。双股进料结晶工艺可有效解决这些问题。影响双股进料结晶产品质量的因素有初始浓度^[12]、料液流加速率、搅拌速率^[13]、结晶环境pH值^[14]、晶种添加量^[15-16]以及养晶时间等，本研究在双股进料结晶工艺下考察了以上因素对结晶产品收率，晶习及粒度分布的影响，找到一条合适的结晶工艺，得到了晶习好、主粒度大、粒度分布均匀的产品。

1 实验部分 1.1 实验材料

药品：头孢拉定由华北制药集团提供；亚硫酸氢钠购自天津市永大化学试剂有限公司。

试剂：浓盐酸为分析纯，购自石家庄市试剂厂；浓氨水为分析纯，购自石家庄市试剂厂；去离子水为实验室自制二级去离子水；丙酮为分析纯，购自天津市永大化学试剂有限公司。

仪器：Mastersizer 3000激光粒度分析仪；H6303i生物显微镜；ME204E电子分析天平。

1.2 实验过程与实验装置 1.2.1 实验过程

在结晶器中加入水和适量头孢拉定晶体，制得一定pH值的饱和溶液，再加入少量头孢拉定晶体混匀作为晶种底液。启动结晶器搅拌并通氮气，35 ℃恒温。另取头孢拉定粗品和去离子水混合，并用浓盐酸调节pH值使其溶解，加少量亚硫酸氢钠，然后将此溶液与浓氨水分别用蠕动泵同时匀速滴入晶种底液，以控制pH值处于一定范围，养晶0.5 h，继续调节pH值到等电点，再养晶，降温，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥2 h得到头孢拉定结晶产品。

1.2.2 实验装置

图 2为头孢拉定双股进料结晶装置图。

2 结果与讨论 2.1 操作参数对产品收率及粒度分布的影响 2.1.1 结晶液初始浓度的影响

在其它条件一定(料液流加速率为2 mL/min，搅拌速率为140 r/min，结晶pH值控制在2.5~2.7，晶种添加量为原料质量的0.1%，养晶时间为45 min)的情况下，考察了结晶液初始浓度(溶质质量/溶剂质量)为0.37、0.43、0.48及0.53 g/g时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表 1为不同结晶液初始浓度下产品的收率。图 3为不同结晶液初始浓度下产品的粒度分布图。

由实验结果可知，结晶液初始浓度越高产品收率越高，但初始浓度过高时产品粒度分布不均匀。对此可以解释为：料液浓度过高，不易搅拌均匀，过饱和度过高反应不易控制，一部分晶体聚结成簇。综上所述，选取0.43 g/g为结晶液初始浓度。

2.1.2 料液流加速率的影响

在其它条件一定(结晶液初始浓度为0.43 g/g，搅拌速率为140 r/min，结晶pH值控制在2.5~2.7，晶种添加量为原料质量的0.1%，养晶时间为45 min)的情况下，考察了料液流加速率为1、2以及3 mL/min时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表 2为不同料液流加速率下产品的收率。图 4为不同料液流加速率下产品的粒度分布图。

由实验结果可知，料液流加速率对结晶收率无明显影响，但随着料液流加速率加快，产品粒度会逐渐变小。对此可以做出如下解释：溶质从溶液中析出生长在晶种上需要一定的时间，持续过快滴加料液会使溶液过饱和度过高超过介稳区，导致爆发成核，析出部分细小晶体，同时也有一部分晶体聚结成簇。而流加速率太慢会导致结晶时间过长，经济性不好。综上所述，选取2 mL/min为料液流加速率。

2.1.3 搅拌速率的影响

在其它条件一定(结晶液初始浓度为0.43 g/g，料液流加速率为2 mL/min，结晶pH值控制在2.5~2.7，晶种添加量为原料质量的0.1%，养晶时间为45 min)的情况下，考察了搅拌速率为70、100、140以及200 r/min时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表 3为不同搅拌速率下产品的收率。图 5为不同搅拌速率下产品的粒度分布图。

由实验结果可知，搅拌速率对产品收率无显著影响，当搅拌速率为70和140 r/min时，粒度分布较好，且70 r/min时产品主粒度偏大，而当搅拌速率为100或200 r/min时，粒度分布不均匀，出现双峰。对此可以做出如下解释，搅拌缓慢时，晶体容易生长在一起而聚结成簇，主粒度偏大，搅拌速率过快，剪切力过大，溶液中的晶体容易被打碎，从而产生一部分细小的碎晶。综上所述，选取70和140 r/min为实验搅拌速率时，分别结晶出均匀簇状聚结体及均匀棒状晶体。

2.1.4 结晶pH值的影响

在其它条件相同(结晶液初始浓度为0.43 g/g，料液流加速率为2 mL/min，搅拌速率为140 r/min，晶种添加量为原料质量的0.1%，养晶时间为45 min)的情况下，考察了结晶pH值为2.0~2.2、2.5~2.7、3.0~3.2以及3.5~3.7时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表 4为不同结晶pH值下产品的收率。图 6为不同结晶pH值下产品的粒度分布图。

由实验结果可知，结晶pH值对产品收率无显著影响，当结晶pH值偏低或偏高时，产品粒度分布都不均匀。对此可以做出如下解释：结晶pH值偏低时，后期继续调节pH值至等电点的过程中，pH值跨度较大，过程不易控制，相比传统结晶失去优势，结晶pH值偏高时，结晶液滴入晶种底液的瞬间，容易造成局部过饱和度过高，超过结晶介稳区，出现爆发成核现象。综上所述，选取2.5~2.7为适宜的结晶pH值范围。

2.1.5 晶种添加量的影响

在其它条件不变(结晶液初始浓度为0.43 g/g，料液流加速率为2 mL/min，搅拌速率为140 r/min，结晶pH值控制在2.5~2.7，养晶时间为45 min)的情况下，考察了晶种添加量对产品收率及粒度分布的影响。加入晶种的量由式(1)^[17]计算得到。

${M_{\rm{s}}} = \lambda {M_{\rm{p}}}\left( {L_{\rm{s}}^3/L_{\rm{p}}^3} \right) $

(1)

式(1)中：M_S和M_P分别代表晶种和产品的质量，L_S和L_P分别代表晶种和产品预期平均粒度，λ为系数。实验所加晶种的平均粒度为11 μm，预期达到产品平均粒度为100 μm左右。表 5为不同晶种添加量下产品的收率。图 7为不同晶种添加量下产品的粒度分布图。

由实验结果可知，晶种添加量对产品收率无显著影响，晶种添加量越多，产品主粒度越小。对此可以做出如下解释：产品的晶体个数在一定程度上与晶种的个数相关，同等质量的产品，晶体个数越少，平均粒径自然越大。但是由于二次成核现象不可避免，产品的晶体个数往往大于加入晶种的个数。综上所述，为系数λ选取一定的取值范围0.1~1.0。

2.1.6 养晶时间的影响

在其它条件一定[结晶液初始浓度为0.43 g/g，料液流加速率为2 mL/min，搅拌速率为70 r/min，结晶pH值控制在2.5~2.7，晶种添加量按公式(1)计算，λ取0.5]的情况下，考察了养晶时间为30、45、60以及90 min时，结晶产品的收率及粒度分布变化。表 6为不同养晶时间下产品的收率。图 8为不同养晶时间下产品的粒度分布图。

由实验结果可知，随着养晶时间的延长，收率有所提高，但60 min以后收率几乎不再增长，养晶时间对产品粒度分布影响不大。综上所述，养晶时间选取60 min。

3 头孢拉定双股进料结晶工艺

基于以上实验数据确定了头孢拉定双股进料结晶的优化操作条件，即结晶液初始浓度为0.43，料液流加速率为2 mL/min，结晶pH值控制在2.5~2.7，晶种添加量按公式(1)计算，λ取0.1~1.0，搅拌速率为140 r/min可以得到均匀的棒状晶体，搅拌速率为70 r/min可以得到均匀的簇状聚结体。图 9~图 11为结晶工艺优化前后产品显微镜下对比图，图 12为晶种及优化产品粒度分布图。

4 结论

通过考察结晶液初始浓度、料液流加速率、搅拌速率、结晶pH值范围、晶种添加量以及养晶时间对双股进料结晶产品收率、晶习及粒度分布的影响，对头孢拉定双股进料结晶新工艺的操作条件进行了优选，得到了晶习好、粒度分布均匀的头孢拉定结晶产品。