2018, Vol. 35
2. 天津大学国家工业结晶工程技术研究中心, 天津 300072
2. National Engineering Research Center of Industrial Crystallization Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China
药物多晶型现象是指同一种药物分子在结晶时形成2种或者2种以上不同的分子组装模式[1]。由于药物的不同晶型可能会严重地影响到药物的稳定性、生物利用度、治疗效果以及产品质量，所以多晶型研究是药物研发过程中不可忽略的重要内容[2]。
药物分子在结晶过程中的分子组装规律以及调控手段一直以来是多晶型研究的重点。只有弄清楚药物分子的组装规律，才能认识到多晶型产生的本源，为进一步控制产品晶型提供理论基础。而掌握了调控分子组装的方法，就能在实际的生产过程中，控制目标晶型的成核与生长，有助于优化药物产品的性能与质量。
本论文主要聚焦于药物多晶型的分子组装规律，晶型的调控策略以及如何通过晶型的转化来提高药物产品的质量。首先介绍多晶型的成核机理，其次回顾传统的晶型控制方法，并重点介绍目前国内外前沿的晶型控制方法(如离子液体、模板剂、微通道技术等)。最后通过实例来说明相转化过程的控制在药物产品质量调控方面的重要作用。
1 多晶型的成核机理成核是结晶的第一步。在多晶型物系的结晶过程中，成核占据着极其重要的地位，它在很大程度上直接决定了产品的最终晶型。多晶型体系中的成核是在热力学和动力学的共同作用下，不同晶型之间相互竞争的过程。
目前，关于晶体成核的研究主要有2大理论[3]，一是经典成核理论，另一个则是非经典成核理论。非经典成核理论中最被认可的是二步成核理论。
1.1 经典成核理论经典成核理论[2]认为，溶质分子在过饱和溶液中会通过运动和碰撞相互结合形成线体(Cluster)。当线体超过一定的临界尺寸时，会与溶液建立热力学上的平衡，从而形成了晶核。假设某种物质具有2种晶型，晶型A和晶型B，其成核过程如图 1所示。
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| 图 1 经典成核理论中的多晶型成核示意图 Figure 1 The schematic diagram of the nucleation in the classical nucleation theory |
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此外，根据经典成核理论，不同晶型的成核速率(J)可以分别用式(1)和式(2)进行表达。
| $\begin{array}{l} {J_{{\rm{Form}} - {\rm{A}}}}{\rm{ = }}{{\mathit{A}}_{{\rm{Form - A}}}}\exp \left[{\frac{{-\Delta G_{{\rm{c, A}}}^ * }}{{kT}}} \right] = \\ {{\mathit{A}}_{{\rm{Form - A}}}}\exp \left[{-\frac{{16{\rm{ \mathit{ π} }}{{\left( {{\mathit{\gamma }_{{\rm{Form-A}}}}} \right)}^3}{v^2}}}{{3{k^3}{T^3}{{\left( {\ln {S_{{\rm{Form-A}}}}} \right)}^2}}}} \right] \end{array} $ | (1) |
| $\begin{array}{l} {J_{{\rm{Form}} - {\rm{B}}}}{\rm{ = }}{\mathit{A}_{{\rm{Form - B}}}}\exp \left[{\frac{{-\Delta G_{{\rm{c, B}}}^ * }}{{kT}}} \right] = \\ {\mathit{A}_{{\rm{Form - B}}}}\exp \left[{-\frac{{16{\rm{ \mathit{ π} }}{{\left( {{\mathit{\gamma }_{{\rm{Form-B}}}}} \right)}^3}{v^2}}}{{3{k^3}{T^3}{{\left( {\ln {S_{{\rm{Form-B}}}}} \right)}^2}}}} \right] \end{array} $ | (2) |
式(1)和式(2)中，A代表频率因子；ΔGc*代表成核所需克服的自由能壁垒；k代表Boltzmann常数；T代表温度；γ代表表面张力；S代表过饱和度；v代表分子体积。
由式(1)和式(2)可知，不同晶型成核速率的大小首先取决于成核自由能壁垒(ΔGc*)。优先成核的晶型通常具有相对较低的成核能量壁垒。而自由能壁垒(ΔGc*)又与体系温度T、过饱和度S、以及表面张力γ有关。因此，这些参数都会影响到晶型的成核速率。
图 2为不同晶型成核过程中，其自由能的变化情况。
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| 图 2 二元多晶型体系成核过程的自由能变化 Figure 2 The energy-reaction coordinate diagram of a classical dimorphic crystallization process |
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由图 2可知，稳定晶型A的成核能垒(ΔGc，A*)要高于亚稳晶型B的成核能垒(ΔGc，B*)。但是稳定晶型A却又具有比亚稳晶型B更大的结晶推动力(即过饱和度)。综合这两方面的考虑，无论是晶型A或者晶型B都有可能成核。但是，如果在某一特定的结晶条件下，晶型B在动力学上占据了优势，那么晶型B就会优先于晶型A发生成核，然后再通过晶型转化变成晶型A。
需要指出的是，最终产品的晶型不仅仅取决于不同晶型的相对成核速率，还取决于不同晶型的生长速率以及晶型之间的转化速率。
1.2 两步成核理论两步成核理论[4-5]是指，在过饱和溶液中，溶质分子首先会聚集成类似于液态的、无序的成核前聚体。在不同的环境(如不同的溶剂)中，这些前聚体往往具有不同的堆积结构，其堆积单元可能是单体、二聚体、三聚体甚至多聚体。当前聚体达到一定程度之后，其内部会发生重组成为内部有序的晶核，最终形成晶体。图 3为对比经典成核理论和两步成核理论的示意图。
研究两步成核理论的关键在于研究成核前的分子聚集体。目前，这一方面主要的研究热点聚焦于将溶液中溶质的分子前聚体结构同多晶型晶体的内部分子键合方式进行关联，从而解释为什么在不同的溶液环境中能够获得不同的晶型。
1.3 交叉成核交叉成核是指多晶型物质的一种晶型在其另一种晶型的晶体上发生异相成核的现象[6-7]。在这种情况下，由于溶液或者熔融态中已经存在了第1种晶型的晶体，因此，第2种晶型的成核能垒被大大降低。但是，值得注意的是，交叉成核过程中，晶型成核的先后顺序往往不遵循多晶型的热力学稳定性原则。在1种晶型已经成核的情况下，第2种成核的晶型既可能是热力学上更为稳定的晶型，也可能是更不稳定的晶型。
Yu[8]首次在D-甘露醇和D-山梨醇的熔融结晶过程中观察到了这种成核现象。实验中，D-甘露醇的一种更为稳定的晶型在其亚稳晶型的晶体表面发生了成核。而在D-山梨醇的结晶过程中，却是其亚稳晶型在其稳定晶型上发生了成核。
1.4 伴随成核伴随成核是指一种物质的2种或多种晶型同时成核的现象[9-10]。造成这一现象的原因在于成核过程中热力学和动力学之间的相互竞争。热力学有利于稳定晶型成核，动力学则有利于亚稳晶型成核，当两者的影响相当时，2种晶型的成核速率也相差不多，从而导致了2种晶型的伴随成核。
例如，Du等[11]在研究普拉格雷盐酸盐的反应结晶过程中，发现存在伴随多晶型现象。在低过饱和度下，由于热力学因素占主导地位，结晶得到的产品全部为稳定晶型；相反，在高过饱和度下，动力学因素占据了优势，以至于得到的全是亚稳晶型；而在中等过饱和度下，热力学因素与动力学因素影响相当，从而导致了伴随多晶型的出现。
但是，在实际的药物生产过程中，伴随多晶型的出现往往会对产品的质量造成很大的影响。例如，不同晶型的药物具有不同的生物利用度，一旦发生了伴随多晶型现象，药物产品的药效和稳定性就会受到影响。因此，在生产上往往要避免伴随多晶型的发生[12]。
2 药物多晶型的控制策略实现药物制备过程中晶型的控制是保证药物质量与性能的重要环节，也是一直以来多晶型研究的重要课题[13-14]。多晶型物系的结晶通常由3个过程组成：不同晶型之间的竞争成核、竞争生长以及相互转化。这3个过程中的任一过程受到干扰，都会导致最终产品晶型的变化。在过去的几十年里，结晶领域的研究人员针对这3个过程，已经提出了许多有效的多晶型控制策略。
2.1 传统晶型调控策略 2.1.1 基于结晶过程参数的调控策略改变结晶过程的试验参数是最为常用的晶型控制方法，包括改变温度、过饱和度以及溶剂种类等。这些参数又可以与不同的结晶方法(冷却结晶、蒸发结晶、反溶剂结晶、溶剂悬浮等)进行组合，极大地丰富了晶型筛选和调控方法的多样性。因此，这类传统的晶型控制方法通常与高通量筛选技术结合在一起，通过改变结晶过程参数进行晶型筛选[15]。
通常，同一种物质不同晶型的溶解度对温度的依赖性不同，因此温度的改变会极大影响晶型的稳定性以及晶型之间的转化行为。另外，根据Ostwald规则，在低过饱和度下，稳定晶型会优先析出；而在高过饱和度下，亚稳晶型则会优先结晶。因此，过饱度也是一个重要的影响因素。此外，溶剂种类会直接影响溶剂分子与溶质分子之间的作用力，从而改变了不同晶型之间的相对溶解度，以及溶质在体系中的构象和成核前聚体的结构等，最终影响了多晶型的成核过程[16-17]。
总体来说，这类基于结晶过程参数的调控策略在一定程度上推动了晶型控制技术的发展。但是这些方法存在较大的盲目性，需要耗费大量的时间和精力去摸索条件，而且无法保证能得到所有的晶型。
2.1.2 晶种策略多晶型控制中的晶种策略是指，在过饱和溶液中加入特定晶型的晶体，即可诱导产生大量相同晶型的固体物质。这是由于晶种能够促进这种晶型的二次成核以及提供了相应的生长位点，极大加速了目标晶型的生长速率。
添加晶种的策略主要用于大规模地制备某一特定晶型，已经被广泛地应用于工业生产上，是结晶过程优化的重要方法。但是，使用这种方法的前提是，必须要掌握体系的介稳区宽度，保证操作点处于介稳区内。否则，会导致晶种因体系未饱和而溶解在其中。Beckmann[18]综述了晶种技术在制备特定晶型中的应用，对晶种的制备、晶种的选择、晶种的加入量、加入方法等进行了详细的介绍。
2.1.3 添加剂策略添加剂策略也是一类常用的晶型控制方法[19-20]。特定的添加剂既可以作用于多晶型的成核和生长过程，也可以作用于晶型之间的相互转化，从而影响产物的晶型。目前，对于添加剂控制多晶型的机理解释主要集中在以下几个方面：1)添加剂改变了不同晶型的溶解度、体系的介稳区以及不同晶型之间的热力学稳定性关系；2)添加剂抑制了某种晶型的成核前聚集体生长成临界晶核的过程，从而抑制了该晶型的成核；3)添加剂并不影响成核过程，而是吸附或者嵌入在某种晶型的特定晶面上，从而抑制了该种晶型的生长，导致最终得到另一种晶型的产品。
值得注意的是，分子结构与溶质分子相似的添加剂往往具有较好的晶型控制效果。因为结构的相似性有利于添加剂分子参与到溶质分子的成核和生长过程中。这类添加剂也被称为“tailor-made additives”[21-22]。例如，Gu等[23]利用磺胺嘧啶(sulfadiazine)，磺胺二甲嘧啶(sulfamethazine)，N-乙酰氨基磺胺甲嘧啶(N4-acetylsulfamerazine)这3种与模型药物磺胺甲基嘧啶(sulfamerazine)在分子结构上非常相似的添加剂(如图 4所示)，作用于磺胺甲基嘧啶的转晶过程，抑制了稳定晶型的结晶，实现了亚稳晶型在溶液中的稳定存在。结果还表明，3种添加剂的抑制效果和添加剂与晶面之间的相互作用大小有关。
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| 图 4 磺胺甲基嘧啶、N-乙酰氨基磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶的分子结构式 Figure 4 Molecular structure of sulfamerazine, N4-acetylsulfamerazine, sulfamethazine, sulfadiazine |
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由于传统的晶型控制方法往往不能筛选出同一种药物的所有晶型。因此，近年来，随着结晶技术的进一步发展，越来越多新型的调控手段也应运而生。这在一定程度上弥补了传统方法的不足，极大地丰富了多晶型调控的技术种类。
2.2.1 离子液体离子液体是指在室温或接近室温下呈现液态且完全由阴阳离子所组成的盐[24]。近些年，研究人员将离子液体引入到了结晶领域，将其作为一种新型的溶剂用于晶型的调控，取得了很好的效果[25-26]。
结晶的本质上是分子组装的过程。溶剂与溶质之间的相互作用将会直接影响溶质分子的组装过程。对于传统的溶剂或是溶剂混合物，其溶剂分子之间主要存在氢键、诱导力、色散力和取向力；而离子液体却能将静电力引入到结晶过程，结果必然会为溶质分子的组装提供更多的可能性。而且，传统溶剂的种类有限，离子液体则种类繁多，化学家们可以通过改变阳离子上的取代基以及阴离子的种类，设计和合成出大量结构不同的离子液体。
Woo-Sik Kim课题组[27]将离子液体与反溶剂结晶相结合，以离子液体AEImBF4(1-烯丙基-3-乙基咪唑四氟硼酸盐)作为溶剂，以水作为反溶剂，成功筛选出了阿德福韦酯的一种新晶型和一种半水合物；此后，直接以另一种离子液体BDMImBF4(1-丁基-1, 3-二甲基咪唑四氟硼酸盐)作为反溶剂，又获得了阿德福韦酯的另一种新晶型[28]。“重磅药”硫酸氢氯比格雷的药用晶型是晶型Ⅰ，但是晶型Ⅰ很容易向晶型Ⅱ发生转化。Woo-Sik Kim课题组[29]发现离子液体AEImBF4能显著延长晶型Ⅰ到晶型Ⅱ的转化时间。
Zeng等[30]则对离子液体调控晶型的机制进行了探究。选择了一系列在结构上具有相同的阳离子但阴离子部分不同的离子液体作为溶剂，研究产物的晶型与这些溶剂之间的关系。结果表明，模型药物的晶型与离子液体和药物之间的相互作用有关。此外，实验还发现，与在传统溶剂中的结晶现象不同，药物分子在离子液体中的成核前聚体结构与最终晶体内分子的结构无法对应。
尽管离子液体在晶型调控方面有其独特之处，它也存在一个明显的缺点，即离子液体的黏度太大，极大地影响了传热和传质。这在一定程度上限制了其在结晶中的应用。
2.2.2 模板剂策略通过模板剂来实现多晶型的调控是目前多晶型控制研究的热点。模板剂调控晶型的关键在于其表面结构。通常，模板剂的表面可以通过人为修饰的方法，“嫁接”上不同的分子或官能团。这些分子或官能团可以与溶液中的溶质分子发生特异性的分子识别，从而降低了某一特定晶型成核所需的能量壁垒，最终实现晶型控制。
本论文主要介绍目前研究较热的高分子聚合物(polymer)以及自组装单分子膜(self-assembled monolayers)这两类模板剂。
利用高分子聚合物作为模板剂来诱导结晶是一种比较有效的晶型控制方法[31-32]。不同种类的聚合物往往具有不同的表面结构。因此可以通过更换聚合物基底，为多晶型药物的结晶提供不同的成核位点，从而实现晶型的控制。
Matzger课题组在聚合物调控药物晶型方面开展了大量前瞻性工作。他们最先提出了聚合物诱导异相成核的晶型调控方法[31]。实验通过使用一系列不同的聚合物，成功诱导出了对乙酰氨基酚的1种常规条件下难以制备的晶型，以及卡马西平的1种新晶型。在此之后，Matzger课题组[32]又将聚合物诱导多晶型的策略与高通量筛选技术结合在一起，为药物多晶型的筛选提供了更开阔的思路。此外，他们还率先将聚合物诱导异相成核的方法用于生物大分子的结晶，不仅诱导出了牛肝过氧化氢酶这种蛋白质的难结晶晶型，还发现了刀豆球蛋白A的2种新晶型[33]。
近年来，许多关于聚合物模板剂研究的前沿工作集中在其诱导机理的探究上[34-36]。这类研究往往采取实验、分子模拟以及剑桥晶体数据库的结构数据统计分析相结合的方法。目前，大部分的机理解释主要还是从聚合物表面官能团与溶质分子的相互作用力出发。此外，聚合物链的亲水/亲油特性，聚合物支链上的官能团以及溶剂分子与聚合物表面的相互作用力也会影响产物的晶型。
自组装单分子膜(self-assembled monolayers：SAMs)是另一类晶型诱导模板剂[37-38]。它是指构膜分子在一定的基底表面(如金、硅、玻璃等)形成的一种热力学稳定、排列规则的单层分子膜，其结构如图 5所示。这种有序的单分子膜可以通过更换不同构膜分子来改变其表面暴露的官能团，从而有效地调节晶体的成核与生长。
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| 图 5 自组装单分子层示意图 Figure 5 The schematic diagram of Self-assembled monolayers |
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Hiremath等[39]将具有不同取代基的4’-X-巯基联苯(X=H，I，Br)分子分别涂覆在金的表面，从而获得表面具有不同官能团的单分子膜，成功诱导出了1, 3-双(间硝基苯基)脲的3种晶型。研究还认为SAMs之所以能选择性调控晶型，取决于不同晶型与SAMs表面的相互作用力，以及不同晶型的晶格与单分子层构膜分子的晶格的匹配程度。Cui等[40]则向结晶体系施加额外的接触力，来促进溶质分子与自组装单分子层发生相互作用，进一步提高了多晶型成核的效率。
目前，越来越多的研究倾向于将具体的实验和分子模拟结合在一起，从而更好地揭示SAMs的表面结构与晶体分子堆积结构之间的关系，从而为SAMs调控晶型提供更为合理的实验设计[41-42]。
当然，在选择和设计模板剂时，不能仅仅考虑溶质分子与模板剂的相互作用，还要考虑到溶质与溶剂、溶剂与模板剂之间的相互作用。只有在溶质分子与模板剂的作用力大于溶质与溶剂、溶剂与模板剂之间作用力时，模板剂才能发挥促进异相成核、诱导新晶型的作用。
2.2.3 微通道结晶策略微通道结晶技术是一种将微反应技术同结晶过程相结合的新型结晶手段[43-44]。它也是目前结晶研究的前沿方向之一。
图 6为基于细小液滴的微通道系统的示意图。相比于传统的结晶方法，微通道结晶技术具有以下几个明显的优势：1)由于结晶过程在微通道中进行，所需的样品量极少，有利于开展大规模的筛选实验，例如多晶型的筛选；2)微通道中的液滴体积较小，其表面积较大，具有更高的传热效率，控温更为精准，有利于结晶数据的测定；3)相邻的液滴被不互溶的连续相隔离，有效避免了相邻液滴之间的传质，保证了单一液滴中浓度的稳定。
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| 图 6 微流体示意图 Figure 6 The schematic diagram of droplet-microfluidic system |
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近年来，不断有文献报道了研究人员将微通道技术应用于晶体成核动力学的测定[45]、蛋白质的结晶[46-47]以及晶型控制[48-49]等方面。Jiang等[50]通过研究对比发现L-谷氨酸在传统结晶过程和微流体结晶过程中具有完全不同的结晶行为。在传统结晶过程中，无论过饱和度是高是低，只有在温度超过25 ℃，稳定晶型才能出现。而在微流体中，当体系过饱和度控制为2.5，温度达到10 ℃时，即可获得纯的稳定晶型。Teshima等[51]利用微通道技术成功制备了L-谷氨酸的亚稳晶型。研究认为，微通道中的液滴具有较大的表面张力，并在结构上表现出了较大的曲率，因此其内部的密度驱动下的对流被抑制，只存在简单的扩散传质。这造成了晶体周围溶质浓度的降低，从而抑制了二次成核以及亚稳晶型向稳定晶型的转化。
3 基于晶型转化的药物性能调控晶型转化对于药物产品的质量控制而言是一把双刃剑。如果药物在投入市场之后，其晶型发生了转化，变成了之前从未出现过的新晶型，就很可能会影响到药物的生物利用度及药效。这也必然会让制药企业蒙受巨大的经济损失。一个非常著名的例子就是雅培公司治疗艾滋病的药物利托那韦[52]。该药在上市之后，由原先的晶型转化成了更稳定的晶型，使其溶解度和生物利用度大大降低，以至于不得不撤出市场。雅培公司也因此损失惨重。反之，一旦提前掌握了药物晶型的转化机理，通过人为控制晶型的转化，就可以得到性能较优的目标晶型产品，并确保在运输和储存过程中优势晶型的稳定。
3.1 多晶型的相转化机理目前，报道比较多的相转化机理主要有3种：1)溶剂介导转晶[53]；2)固-固相转化[54]；3)单晶到单晶的相转化[55]。但是，由于药物结晶过程主要在溶液中进行，因此，实际中最为常见的还是溶剂介导转晶[56]。
所谓的溶剂介导转晶是指：在某种溶剂的作用下，不稳定晶型自发溶解，稳定晶型结晶析出的现象。这一过程的推动力在于不同晶型在溶液中的化学势差或溶解度差。因此, 温度、溶剂组成将是影响溶剂介导转晶的关键因素。Mangin等[57]对溶剂介导相转化的过程、控制步骤、影响因素和监测手段等进行了详细的介绍。
本论文的这部分内容主要结合作者所在课题组的实际工作，介绍通过晶型转化的手段来改善药物性能的成功案例。
3.2 基于晶型转化的药物性能调控实例 3.2.1 阿奇霉素阿奇霉素是第二代大环内脂类抗生素。工业上通常采用以丙酮+水作为溶剂体系的溶析结晶来制备阿奇霉素二水化合物产品。然而，通过这种工艺获得的产品往往具有很严重的聚结现象，这极大地影响了产品的流动性、堆密度以及后续的加工性能。
Wu等[58]在研究阿奇霉素的结晶时发现，阿奇霉素二水化合物之所以发生聚结现象，原因在于其在丙酮+水体系中是一水化合物优先成核和生长，然后通过溶剂介导转化成了二水化合物。由于二水化合物直接在一水化合物的表面进行成核和交叉生长，从而导致了产品的聚结。Wu通过改变溶剂和结晶方式，使得体系直接发生二水化合物的成核和生长，避免相转化带来的表面成核，从而得到了不聚结的二水化合物产品。
3.2.2 磺胺嘧啶磺胺嘧啶是临床上常用的一种磺胺类抗感染药物。通常，其结晶出来的产品为针状，而且即使通过改变工艺和控制结晶条件，也很难改变其晶习。
Wu等[59]通过晶型筛选，发现磺胺嘧啶存在1种N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂化合物，而且这种NMP溶剂化物的形貌和粒度非常容易控制。例如，快速降温可以得到长棒状的NMP溶剂化物，缓慢降温则可以得到菱形状的产品。进一步的研究发现，这2种形貌的NMP溶剂化合物在水中悬浮时会发生相转变，转化成无溶剂的磺胺嘧啶产品。更有趣的是，尽管发生了相转变，但晶体的形貌和粒度不会发生变化，如图 7所示。基于这个现象，Wu还提出了溶剂渗透介导转晶的概念[60]。
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| 图 7 a) 棒状的NMP溶剂化物；b)棒状NMP溶剂化物转晶之后的产品；c)菱形状的NMPA溶剂化物；d)菱形状NMP溶剂化物转晶之后的产品 Figure 7 a)Rod-Like particles of NMP solvate; b)rhombic particles of NMP solvate; c)products obtained from rod-like particles of NMP solvate by phase transformation; d)products obtained from rhombic particles of NMP solvate by phase transformation |
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因此，可以通过相转化实现对磺胺嘧啶晶习的调控。先将磺胺嘧啶制备成具有目标晶习的NMP溶剂化物，然后对溶剂化物的晶习进行调控，再通过在水相中的悬浮转化成目标晶习的磺胺嘧啶产品。
4 结论与展望如何尽可能多地筛选出药物分子的晶型，并对目标晶型的制备进行有效的控制，是整个制药行业面临的问题。在过去的几十年里，结晶领域的科学家们做了大量的研究工作，推动了工业界对多晶型现象的认识。了解到多晶型是如何产生的，多晶型又可以通过什么样的方法进行控制。
对于多晶型的成核而言，两步成核理论依旧存在争议，其结构演变的机理也不清晰。在未来，研究两步成核理论的关键还是在于研究成核前分子聚集体的结构、其演变规律以及聚集体与晶型之间的关联。
在多晶型的控制方面，传统晶型控制方法依旧是实验室或者工业上最为常用的方法。尽管近些年报道了许多新型的晶型调控方法，如离子液体、模板剂、微通道技术等，但是这些手段依旧停留在实验室阶段，目前还很难实现工业化的应用。而且，其背后的调控机理也不明朗。例如，离子液体如何影响溶质分子的聚集状态；溶质分子在离子液体中的聚集状态是否与其产出的晶型有关；如何去理解并设计模板剂与药物分子之间的相互作用力等。这些都是未来研究工作中需要解决的问题。
此外，晶型转化过程是晶型控制研究中的重点和难点。实现晶型转化过程的有效控制，不仅能够保证制备出单一的目标晶型，而且还能改善药物产品的质量与性能。
总而言之，在未来，多晶型结晶过程中分子的组装规律及其调控依旧是非常紧迫的研究内容。
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