2016, Vol. 33
2. 天津大学化工学院, 天津 300072
2. School of Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300072, China
1950年，美国德克萨斯大学的Reed等[1]首次从猪肝中分离提取出了硫辛酸(lipoic acid，LA)。后人在研究硫辛酸的过程中发现其具有很强的生物活性，在丙酮酸和其他ɑ-酮酸的氧化脱羧过程中起到辅酶的作用[2-3]，属于维生素B类化合物。硫辛酸含有1个双硫五元环结构，因此具有很强的亲电子性，捕捉自由基、消除活性氧的能力[4-5]，被誉为“万能抗氧化剂”，被广泛应用于医药领域。
目前关于硫辛酸的纯化方法一直是人们关注的热点。文献[6]采用体积比为2 ∶1的环己烷和乙酸乙酯混合溶剂，对硫辛酸进行重结晶、过滤和真空干燥等步骤进行精制纯化。文献[7]以2-环己酮基乙酸乙酯为原料合成二氢硫辛酸，再氧化得到硫辛酸，然后采用石油醚进行重结晶。此外还有采用正己烷、异丙醚[8]等溶剂进行重结晶。随着医药水平的提高，对有机溶剂的残留量要求越来越高，无溶剂残留的硫辛酸成为人们追求的热点。有研究报道采用水相法纯化无溶剂硫辛酸[9-10]。水相法[10]是指用稀碱溶液溶解待纯化的硫辛酸以除去不溶杂质，再用稀酸酸化得到纯品。该方法可以大大减少有机溶剂的残留量，并且已工业化。但是，水相法纯化粗品时需要大量的水，否则生成大量副产物严重影响收率。因此，工业上采取放大水量进行生产，但对于水量的多少，为何影响收率的机理一直没有明确的解释。
本研究对水相法制备无溶剂硫辛酸的用水量与其收率的关系进行了研究，并且通过硫辛酸钠对硫辛酸溶解性影响的测定，发现硫辛酸钠具有表面活性，并测定了硫辛酸钠的临界胶束浓度，在体系中当其浓度高于临界胶束浓度时形成胶束，使硫辛酸聚集生成黏稠物质。
1 实验 1.1 实验仪器及药品DDS-12B电导率仪(天津盛邦科学仪器有限公司)；DJS-1电极(上海雷磁仪器厂)；pHS-25酸度计(上海雷磁仪器厂)；YRT-3熔点仪(天津大学精密仪器厂)；高效液相色谱(大连依利特分析仪器有限公司)；硫辛酸(江苏常熟富士莱医药公司)；氢氧化钠(AR)；盐酸(AR)。
1.2 实验内容 1.2.1 水相法制备无溶剂硫辛酸取一定量NaOH和等物质的量硫辛酸于四口瓶中，加入一定量的水稀释；在5 ℃左右，滴加5% HCl溶液，当pH值为2时滴加结束，过滤，将滤饼置于恒温干燥箱中，于35 ℃条件下干燥至恒量。
结晶物用熔点仪测其熔点。
1.2.2 pH值与盐酸量的关系制备硫辛酸钠碱化液，取一定质量的NaOH固体加水溶解，冷却至室温后，向其中加入等物质的量的硫辛酸，完全溶解。向上述碱化液中逐滴加入5% HCl，用pH计跟踪溶液pH值的变化，并记录对应消耗的HCl质量。
1.2.3 增溶实验取一定量的NaOH固体用水稀释后，向其中分批加入硫辛酸直至不溶，记录硫辛酸的质量。
1.2.4 硫辛酸钠CMC的测定用硫辛酸和氢氧化钠制备硫辛酸钠。配制不同浓度的硫辛酸钠溶液(0.001、0.005、0.010、0.020、0.050、0.100、0.200、0.250、0.300、0.400、0.500 mol/L)，按浓度由低到高的顺序，用电导率仪依次测定5 ℃下各溶液的电导率，待读数稳定后记录数据。
2 讨论 2.1 水相法制备无溶剂硫辛酸图 1为水相法纯化硫辛酸的用水量(水量指水与硫辛酸粗品的质量比)与收率的关系。
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| 图 1 水量与硫辛酸收率的关系 Figure 1 The relationship between the quantity of water and the yield of lipoic acid |
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由图 1可以看出随着水量的增加硫辛酸的收率升高，但当水量超过20时，收率不再发生明显变化。通过实验观察到，当水量小于20时，会产生黏稠物质，随着水量的增加，黏稠物减少并逐渐消失。据此，推测水量会影响黏稠物的生成。采用水相法纯化的硫辛酸熔点为60～61 ℃。
2.2 pH值与盐酸量的关系制备硫辛酸钠碱化液[c(NaLA)≈0.485 mol/L]，向其中滴加盐酸，溶液的pH值与盐酸量的关系如图 2所示。
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| 图 2 盐酸量与pH值的关系图 Figure 2 The relationship between the quantity of hydrochloric acid and pH |
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随着盐酸的加入，在pH值为 5.9时出现平台，盐酸与碱化液中硫辛酸钠反应生产硫辛酸。硫辛酸在纯水中的溶解度很低，随着pH值的降低，其更容易析出，但实际观察到在n(HCl)/n(LA)为0.9时才有产物析出，由此可以推断硫辛酸钠对硫辛酸有很强的增溶作用。
2.3 增溶实验在25 ℃下，将0.042 mol NaOH溶于29 g水配制得到氢氧化钠溶液，可以溶解硫辛酸的量为0.059 mol，其中有0.042 mol硫辛酸与NaOH生成硫辛酸钠，剩余硫辛酸0.017 mol(3.51 g)。根据文献[11]，29 g水中可以溶解0.018 g。可以看出硫辛酸钠对硫辛酸产生了增溶作用，增溶量为194倍，说明硫辛酸钠具有表面活性。
2.4 硫辛酸钠CMC的测定对高浓度和低浓度段数据分别进行线性拟合[12]，拟合公式为κ=a+bc，其中κ为电导率，c为溶液的浓度，硫辛酸钠溶液浓度和电导率关系的拟合直线见图 3，拟合数据见表 1。
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| 图 3 硫辛酸钠溶液浓度和电导率关系的拟合直线 Figure 3 The fitting line between the concentration and the conduction of lipoic acid sodium |
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| 低浓度 | 高浓度 | |
| a | 726.24 | 5 387.57 |
| b | 22 887.05 | 4 448.26 |
| R | 0.9778 | 0.9872 |
由拟合数据可以计算得出硫辛酸钠的CMC为0.253 mol/L(水量约为19.2)。此值与图 1中的最适宜水量正好对应，据此推测硫辛酸钠的表面活性对硫辛酸的收率产生了影响。在硫辛酸浓度高于最低胶束浓度(水量为10和15)，在体系中会存在大量由硫辛酸钠形成的胶束，硫辛酸被包裹其中，不利于结晶，从而利于硫辛酸发生聚合反应，产生大量黏稠物。因此，水量的多少对于硫辛酸的收率有重要影响。
3 结论研究了纯化中硫辛酸水量与收率的关系，推测硫辛酸钠具有增溶作用。通过碱化液pH值变化实验和增溶实验，进一步验证了这一推论。采用电导法测定了硫辛酸钠的临界胶束浓度为0.253 mol/L。当硫辛酸钠溶液浓度大于其CMC时，硫辛酸钠对硫辛酸有一定的增溶作用，使得硫辛酸不易结晶，生成黏稠状物质，使得硫辛酸的收率大大降低。当水量为20倍时(接近CMC)，水相法制备无溶剂硫辛酸的收率为89.6%，此时用水量仅为工业生产的40%。此条件大大降低了工业废水处理的成本。
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